制药企业的真实困惑
在公开可查的药品注册发补意见中：
“请提供本品与直接接触药品包装材料的相容性研究资料，明确可提取物与可沥滤物的安全性评估依据。”
注意措辞——是“相容性研究资料”，不是”可提取物检测报告”。
这两者的差异，许多药企在项目初期并没有意识到，等到注册发补阶段才被迫返工。问题出在哪里？
可提取物研究报告是一份检测数据，不是一份安全评估结论。 两者之间隔着：阈值建立、风险识别、评估方法选择、毒理学数据支撑，以及最终的书面评估报告。
可提取物研究（Extractables Study）到底做了什么？
依据 USP <1663>（Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems），可提取物研究的核心目的是：在比实际使用条件更严苛的实验室条件下，识别并半定量包装系统中全部可能释放的有机和无机化合物。
这份报告通常包含：
- 检测到的化合物名称
- 检出限（LOD）和定量限（LOQ）
- 各化合物在提取溶液中的浓度（μg/装置或μg/mL）
报告结论通常是：“在极端提取条件下，检出XX种化合物，其中XX种经鉴定为XXX，最高检出浓度为XX μg/装置。”
这是重要的一步，但仅此而已。
可沥滤物研究（Leachables Study）：把”可能”变成”实际”
USP <1664>（Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems）将可沥滤物定义为：在实际贮藏和使用条件下，从包装系统中浸出的有机和无机化合物。
可沥滤物研究的核心区别在于：它研究的是真实条件下的实际释放，不是极端条件下的潜在释放。
这意味着：
| 研究阶段 | 目的 | 条件 | 结论 |
|---|---|---|---|
| 可提取物研究（USP <1663>） | 识别全部潜在可沥滤物 | 极端提取条件（最坏情况） | **可能检出**哪些化合物 |
| 可沥滤物研究（USP <1664>） | 确定实际浸出水平 | 真实贮藏/使用条件 | **实际检出**哪些化合物 |
例如：对于加速稳定性样品（40°C±2°C / 75%RH±5%RH，通常考察6个月），可在较短时间内模拟长期释放情况，提供初步的可沥滤物数据。
AET：连接检测数据与安全评估的那座桥
可提取物/可沥滤物安全评估的核心工具，是分析评估阈值（Analytical Evaluation Threshold, AET）。
AET的概念最早由PQRI（Product Quality Research Institute）提出，并在USP <1663>和 <1664>中得到正式引用。AET的含义是：高于此阈值的化合物，必须进行安全性评估；低于此阈值的化合物，在不超过阈值的前提下，通常认为无需进一步关注。
AET的计算逻辑如下：
AET（μg/装置）= 安全限度值（如SCT或PDE）÷ 每日最大给药体积 × 包装中药物的最大日剂量
对于注射剂，常用的安全限度参考值包括：
- SCT（Safety Concern Threshold，安全关注阈值）：1.5 μg/day（针对注射途径PQRI建议值，主要针对不具有致癌性或结构活性警示的化合物）
- AET（实际使用值）：根据具体品种的给药途径、日剂量和包装规格计算
⚠️ 伯朗氏实验室实践警示：部分可提取物研究仅设定统一的”报告限”（如0.1 μg/mL），而未根据品种实际参数计算AET——这意味着研究方案本身就不符合监管预期，审评时被发补的风险极高。
安全评估报告：注册申报的核心文件
可提取物/可沥滤物检测数据，加上AET比较，再加上安全评估——这三者共同构成完整的相容性研究资料，在注册申报时提交。
一份完整的安全评估报告通常包含：
1. 可提取物研究报告（含方法学验证）
2. 可沥滤物研究数据（稳定性考察样品）
3. AET建立依据
4. 化合物逐个评估：高于AET的化合物，是否有足够的毒理学数据支撑其安全限度？
5. 低于AET化合物的累积效应考虑（如有多个化合物接近阈值）
6. 结论：包装系统与药品的相容性结论
USP和ICH 指导原则 明确指出：评估者应充分考虑：
- 化合物的毒理学关注程度（是否有警示结构？）
- 靶器官毒性（是否涉及特定器官？）
- 累积暴露（多种低水平化合物联合效应）
- 制剂特殊性（如短期应用如急救）
常见误区：报告≠评估，数据≠结论
| 误区 | 正确认知 |
|---|---|
| 拿到可提取物报告=完成E&L研究 | 可提取物报告仅是数据来源，不是安全结论 |
| 只要检出的化合物浓度”很低”就安全 | 必须与AET比较，且需逐个化合物有安全数据支撑 |
| 第三方实验室出了报告，我们就能用 | 需确认实验室是否建立了AET、方法是否经验证、报告格式是否符合申报要求 |
| 没有检出超标化合物=E&L研究通过 | 需在报告中明确”全部检出化合物与AET的比较结论”，并有书面评估意见 |
实际操作建议：三步走策略
对于药包材相容性研究的委托方，建议：
第一步：方案设计阶段
明确研究目的是注册申报还是变更研究，确定包装系统的接触类型（直接接触/非直接接触）、给药途径（注射/口服/吸入）和最大日剂量，这些参数直接影响AET的计算。
第二步：可提取物研究阶段
选择具有可提取物方法开发和验证能力的实验室，要求提供完整的AET建立方案（而非仅有报告限），并在提取条件设计中体现”最坏情况”原则（参考USP <1663> ：温度、取上限、溶剂提取能力的维度）。
第三步：安全评估阶段
这是大多数企业最薄弱的一环——需要毒理学数据支撑（NOAEL/LOAEL/PDE/TTC），部分化合物可能需要文献检索或结构活性分析（SAR）。如果内部没有毒理学评估能力，建议在委托检测的同时，同步委托具有综合评估能力的实验室完成安全评估报告。
Q&A
Q1：USP <1663>和 <1664>的主要区别是什么？
答： USP <1663>（Assessment of Extractables）研究的是在极端实验室条件下包装系统的潜在释放物，目的是识别全部可能进入药品的化合物。USP <1664>（Assessment of Leachables）研究的是在实际贮藏和使用条件下的实际浸出物，目的是确认这些化合物在真实条件下是否真的会进入药品，以及进入的量有多少。前者是”最坏情况筛查”，后者是”实际暴露确认”。
Q2：可提取物研究中AET必须建立吗？
答： 是的。USP <1663> 要求：应建立AET作为判断哪些检出化合物需要进一步评估的标准。纯以报告限代替AET，不符合USP章节的本意，在注册申报时也可能被质疑。建议在研究方案设计阶段就确定AET计算参数，并在报告中有明确体现。
Q3：多个化合物同时检出，但每个都低于AET，怎么办？
答： 这是累积效应（Cumulative Effect）问题。USP <1664>建议评估者考虑：多种低水平化合物同时存在时，是否可能产生协同毒理效应。如果多个同类别化合物（如多种邻苯二甲酸酯）同时检出，建议进行综合评估，或逐一对高毒性类别进行追加评估。
Q4：稳定性样品中检出可沥滤物超标，应如何处理？
答： 首先确认超标程度和化合物性质。如果超标化合物具有明确的PDE或安全限度数据，应进行安全性评估，判断是否超过安全阈值。如果超标化合物缺乏毒理学数据，需要启动文献检索或补充毒理学评估。必要时，应考虑包装系统的变更（材质更换或供应商变更），并按照上市后变更（post-approval change）要求进行研究和申报。
Q5：伯朗氏实验室可以提供哪些E&L相关服务？
答： 🟢 伯朗氏实验室可提供：药包材及生产组件可提取物研究（USP <1663>）、可沥滤物研究（USP <1664>）、AET建立与评估、元素杂质评估（ICH Q3D(R1)）、相容性研究整体方案设计，以及从检测到安全评估报告的全流程服务，覆盖注册申报全资料需求。
了解更多药包材相容性研究信息，请访问 广州伯朗氏实验室
Brunslab is a Chinese laboratory headquartered in Guangzhou, specializing in SUS and pharmaceutical packaging compatibility studies, extractables & leachables (E&L) research, risk assessment, impurities analysis, and medical device chemical characterization. This article is prepared for informational and technical exchange purposes.
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