药包材相容性是确保药品安全的关键因素，尤其在高风险的注射剂领域。通过识别和控制可提取物和可浸出物（E&L），可以最大限度地减少患者的风险并避免商业损失。
引言
药物受到可提取物和浸出物 (E&L) 的污染可能会导致药物召回和重大商业损失。例如Mutual Pharmaceutical 公司因包装上的清漆中二苯甲酮浸出而召回的非洛地平。2000 年初观察到的与注射促红细胞生成素 (EPO) 使用有关的纯红细胞再生障碍性贫血 (PRCA) 病例激增，在此案例中，橡胶可提取物被确定为 EPO 聚集体形成的主要原因，可能引发患者的自身免疫反应并导致 PRCA。
注射剂属于高风险类别，针对液态药物，剂量和包装之间相互作用的可能性最高。制药企业必须采用严格和系统的方法，识别特定药品的有问题的化合物，并通过确保其有效控制来最大限度地降低风险。
在注射剂的药包材相容性研究中，初级包装是一个决定性的焦点。用于肠胃外给药的溶液和混悬液通常填充到由玻璃或环烯烃聚合物或共聚物（COP/COC）制成的小瓶和注射器中，并用橡胶密封件密闭。橡胶制造商制定了各种橡胶层压策略，如乙烯四氟乙烯薄膜涂层，旨在限制化合物迁移到药物中的风险。对于某些应用，溶液可以包装在由聚合物制成的柔性容器中，例如聚乙烯或聚氯乙烯 (PVC)。
初级包装是注射药物 E&L 的主要来源，但也可能需要考虑其他来源，例如制造组件和二级包装，越来越多注射剂使用具有多层结构的容器密闭系统 CCS，包含塑料、粘合剂和箔，促使人们更加严格地审查这些组件释放从颜料到增塑剂等 E&L 的潜力。
对于注射剂，尤其是敏感的生物制剂，例如单克隆抗体、重组肽或 mRNA 疫苗，E&L 可能会引发聚集、解折叠和/或氧化，从而限制保质期、损害治疗效果，在最坏的情况下，还会影响患者安全。
监管要求
FDA 和NMPA提倡对注射剂相容性研究基于风险的方法，强调开发人员需要通过系统研究和评估来最大程度地减少对患者的不良影响。规范性方案的缺乏凸显了与该领域专家合作的好处。
产品质量研究所 (PQRI) 的指南，对于澄清安全问题阈值 (SCT) 概念特别有帮助。将 SCT 定义为“阈值，低于该阈值，化合物导致致癌和非致癌毒性作用的安全问题可忽略不计”，注射剂的SCT 为 1.5 μg/天。FDA 的见解在这方面也很有帮助，表明对于注射剂，常见的做法是报告可浸出物 > 1 ppm，在 10 ppm 时进行识别，并在 20 ppm 时对其进行界定。
国际协调委员会 (ICH) 指南也正在发生变化，备受期待的 ICH Q3E “可提取物和浸出物指南”目前正在定稿，预计将于 2026 年通过。专门涉及诱变化合物的 ICH M7 指南仍然有效，有助于参考，但实际上已被 PQRI 文件所取代。
为了有效的研究设计，有必要明确区分 E&L 测试并了解两者之间的关系。可提取物测试的目的是通过应用相对严苛的条件来确定可从用于包装或制造组件的材料中释放的化合物的概况。
可提取物测试可以有效地确定最坏情况下的可浸出情况。结果有助于确定 CCS 的替代方案，建立材料验收/使用的质量控制协议以及筛选有毒材料的释放。相比之下，可浸出测试确定哪些化合物在代表性的条件下迁移到特定的药物制剂中，因此更类似于稳定性测试条件。
相容性研究实践
在设计药包材相容性研究时，应关注以下问题：
- 从初级包装的角度来看，哪些材料值得关注？
- 是否需要关注次级包装？
- 是否存在值得关注的特定化合物，或者是否打算进行广泛筛选？
- 选择哪些分析技术和仪器？
- SCT和AET阈值计算，参照文章相容性研究：SCT和AET的关键角色
- 分析手段是否可以尽可能对存在的潜在化合物进行评估？
- 提取研究的目的是什么？选择什么样的提取条件？
- 模拟提取试验是否能替代浸出物测试？
- 是否需要开展浸出物测试？测试条件是什么？
处理和解释 E&L 测试数据的第一步是识别感兴趣的化合物。这些化合物可能是与API或辅料无关化合物，且在阴性对照中不存在。确定了感兴趣的化合物后，下一步是确定 AET，即化学家应开始识别特定的浸出物和/或可提取物并报告其以进行潜在毒理学评估的阈值。AET 为 SCT 带来了特异性，基本上将其转换为考虑药物使用方式的指标，因为这反过来又决定了患者暴露的程度。
最终，成功的相容性研究的结果是识别出所有E&L并定量、评估其来源（如果已知）以及与患者潜在风险相关的概况，并进行毒理学评估，这是向相关监管提交的一个不可或缺的关键要素。
总结
确保药品在其整个生命周期中接触的所有材料均适合使用，是药品安全的基石，也是一个受到日益严格审查的领域，特别是对于注射剂等要求严格、风险较高的产品。
每种新药的 E&L 研究都是独一无二的，对于制药企业来说，培养成功设计和执行相容性研究的内部能力需要大量投资和资源，与专业实验室合作可能是最佳选择，可以非常有效地将更安全的注射剂更快地推向市场。
