与相容性研究相关的法规、标准、技术指导原则和专著中，会提到不同类型的提取策略，但无论如何，基本上都围绕着一个原则性要求“选择合适或合理的提取研究”。因此，实验室在进行相容性研究的实际工作时，所面临的挑战就是“如何设计和实施合理的提取研究？”
提取研究目的是发现（Discovery）并产生可提取物谱（Extractable profile），可提取物的概况会因实验室所采用的条件而异，理论上来说提取条件越“激进”“剧烈”，就越有可能产更多数量和更高浓度的可提取物。在各种指南、方案和专著中，为了区分不同的提取方式，根据提取条件剧烈程度，以及与临床实际使用条件的对比，将提取研究分为不同类型，包括模拟（使用）提取、加速提取、加严提取和极限提取等。
提取研究的要求
每种类型的提取研究对应不同的目的和实施方式，所以，无论是基于相容性评估的申报注册要求，还是前期研发需求，建立适当提取条件是研究的关键所在。
在这里总结了理想的提取研究应满足的几点要求：
- 从测试的系统、组件和材料中提取出足够水平的可提取物，可用于检测、鉴定和定量。
- 从测试的系统、组件和材料中获得的可提取物与浸出物可进行关联。
- 可行性，可在常规的实验室条件下进行。
- 提取操作简单，具有可重复性。
- 可提取物能保持化学结构的完整性。
- 提取试验产生的供试液易于分析。
提取条件设计的考虑因素
实验室在开展提取研究时，通常会选择较实际生产、包装、贮存、运输和临床使用条件更为“加剧加严”的条件，我们在设计这些“夸大”的因素时，会从以下几个方面考虑，根据提取研究的目的，“夸大”单个维度或多个维度：
- 使用比最终包装、生产、临床应用条件下所接触的介质有更强溶出能力的溶剂。
- 使用高温和/或更长的持续时间以增加“浸出驱动力”（例如增加扩散速率）。
- 增加提取的化学计量（例如，增加接触表面积与提取溶剂的质量或体积的比率），以增加提取的程度或速率。
- 相比实际接触的组件数量，在提取研究中增加单位介质体积（ml）对应的提取组件数量。
- 增加被提取的物品单位计量的接触表面积。
- 使用更剧烈的提取手段（例如回流、消解、溶解等）。
实例解析
以下的案例来自于Dennis Jenke著作“药品与包装材料的相容性-可提取物与浸出物相关安全性研究”（ NJ Wiley. 2009），就这个案例我们进一步解析不同类型提取研究的概念：
表 1 提取条件实例
以上的案例说明了包装在容器中水基型制品的情况。
背景信息：包装的生理盐水pH为中性，填充体积为50mL，在25°C下贮存7天。
- 模拟使用提取：准确反映这些产品使用方面的提取研究，袋子中灌装更有利于分析的注射用水（不含盐可直接用于液质分析），然后在25°C下贮存7天。水基性溶液的浸出能力主要取决于pH，采用注射用水替代生理盐水不会降低浸出能力。
- 加速产品使用提取： 提高温度作为加速条件以提高扩散速率，将灌装生理盐水的袋子在40°C下贮存并且加以搅拌，以动态方式使得溶剂与袋子接触更充分。
- 加严：通过两个因素的变量，进一步提高可提取物水平，得到与实际使用不同、可能更糟糕的可提取物概况。调整pH值以提高溶剂的浸出能力，并且通过减少灌装量，提高袋子接触表面积与溶剂体积的比率，增加了提取的程度。
- 加剧提取条件与实际使用条件的相关性并不明确，目的是材料可提取物表征。通过使用非极性溶剂（20%乙醇），加强了溶剂的浸出能力，并提高温度到70°C，该温度不会改变包装系统的基本物理性能（例如，超过其玻璃化转变温度）。
- 加剧条件的极端情况就是极限提取，采用30%乙醇的在70°C下2天进行多步提取，直到满足极限提取的要求。
- 溶解是一种完全提取，材料在溶剂中被溶解或消化，以是确定材料中成分的总量（有意和无意的添加剂、残留物和杂质）。
小结
基于科学合理性原则建立适当的提取条件,对保证结果的可靠性和准确性至关重要,并能预测性地反映潜在的浸出物情况。
在不断积累经验和理解法规的过程中，伯朗氏实验室能够提供专业的、符合法规和应用要求的相容性研究。
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