PFS针头粘合剂对蛋白质药物的潜在影响

丙烯酸是预充填注射器（PFS）针头粘合剂中的一种常见成分或单体，药品包装与针头连接部位直接接触，这可能导致丙烯酸从针头粘合剂迁移到药品中，可通过迈克尔反应与蛋白质发生相互作用，导致电荷和疏水性变化，影响蛋白质结构和功能。

在预充填注射器（PFS）的生产工艺中，采用自动点胶系统将粘合剂精确地应用于针头与筒体的连接部位，随后，通过一个精心控制的固化过程，使粘合剂逐渐硬化，从而在针头和筒体之间形成稳定的连接。

丙烯酸是预充填注射器（PFS）针头粘合剂中的一种常见成分或单体，它与2-乙基己基丙烯酸酯（2-EHA）和丁基丙烯酸酯（BA）等其他单体共聚，形成压敏粘合剂（PSA）。丙烯酸的羧基（-COOH）基团对于提高粘合剂的交联性和吸附性能至关重要，从而改善粘合剂的粘附性能。

药品包装与针头连接部位直接接触，这可能导致丙烯酸从针头粘合剂迁移到药品中。丙烯酸与蛋白质在三个不同的位点发生相互作用：赖氨酸侧链、N-末端和组氨酸侧链，这一过程通过迈克尔反应（Michael reaction）进行。

电荷变化：
- 丙烯酸修饰将原本带正电荷的氨基酸残基（赖氨酸、组氨酸和N-末端）转变为带负电荷的基团，这可能会影响蛋白质的等电点和表面电荷分布，进而影响蛋白质间的相互作用。
疏水性变化：
- 丙烯酸可能会增加蛋白质的整体疏水性，影响蛋白质的溶解性和稳定性。
蛋白质结构和功能的改变：
- 电荷和疏水性的改变可能会导致蛋白质结构和功能的变化，影响蛋白质的生物活性、稳定性以及与其他分子的相互作用。
阻止胰蛋白酶切割：
- 丙烯酸修饰在赖氨酸侧链上的位点可能会导致胰蛋白酶无法切割该位点，影响蛋白质消化过程中肽图的分析。
形成共价键：
- 丙烯酸与蛋白质之间的连接被确定为共价键，这意味着在质谱仪内部的碰撞诱导碎裂过程中，丙烯酸单元被保留下来。

即便只有少量（0.02%至0.3%）的蛋白质被丙烯酸修饰，也可能对患者的安全构成威胁。因此，在生物制药产品的开发和生产过程中需要严格控制和监测可提取物，以确保最终产品的质量和疗效。增加丙烯酸浓度或延长存储时间可能会导致更多蛋白质被修饰。

丙烯酸对皮肤、眼睛和粘膜具有强烈的刺激性，但目前尚无关于丙烯酸对人类生殖、发育或致癌作用的确切信息。动物癌症研究报告了阳性和阴性结果，美国环境保护署（EPA）未将丙烯酸归类为致癌物质，属于国际癌症研究机构第IARC 3类物质。

推荐的丙烯酸口服参考剂量（RfD）为0.5 mg/kg/天（来源于美国环保署 (EPA) 的综合风险信息系统）。

丙烯酸作为PFS针头粘合剂的组成部分，其对蛋白质药物的潜在影响不容忽视。在生物制药领域，药品的安全性和有效性是首要考虑的因素。

丙烯酸的迁移不仅可能改变蛋白质药物的物理化学性质，还可能影响其生物活性和疗效。制药行业应对PFS针头粘合剂的配方和生产工艺进行严格把控，以减少丙烯酸等潜在有害物质的迁移。

参考

基于HPLC方法测定预灌封注射器组合件中丙烯酸浸出量，《广州化工》2023年第18期62-64
U.S. Environmental Protection Agency Integrated Risk Information System (IRIS) : Acrylic acid (CASRN 79-10-7) Reference Dose for Oral Exposure (RfD) (2003).https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=2.
Dengfeng Liu D, Nashed-Samuel Y, et al. Interactions between Therapeutic Proteins and Acrylic Acid Leachable[J]. PDA J Pharm Sci Technol, 2012, 66(1): 12-19.

相容性研究 / 药品包装 · 2024年12月28日 0