用于低温储存的预灌封注射器（PFS）在材料选择、设计优化、生产工艺控制等方面具有优势，能保证容器密封完整性(CCI)和药物稳定性，并已在实践中验证。
近年来，为保持稳定而需要低温储存的药物呈现强劲增长。
mRNA疫苗、病毒载体（AAV）、细胞和基因疗法、化疗药物在内的多种冷冻储存药物，代表着一个不断扩大的敏感分子管线，需要储存在 -20°C 到 -196°C 的温度下以维持其稳定性。这同时也对药物储存和给药提出了更高的要求。
传统的包装形式包括玻璃小瓶和冷冻袋，但这两种方法都存在不足。
- 使用玻璃小瓶时，将药物转移到注射器需要多个手动准备步骤，这不仅耗时，而且增加了因污染或剂量错误而导致患者安全风险的可能性。
- 冷冻袋则存在灌装困难，更容易破损或出现容器密封完整性 (CCI) 问题。
预灌封注射器 (PFS) 能够提供组合的储存和注射系统，降低破损和CCI问题的风险，并实现更简便、更快速的药物递送过程，从而减少医疗错误的发生。
PFS正逐渐被应用于需要冷冻储存的药物中。
冷冻药物面临的挑战与机遇
传统的疫苗和药物通常在2-8°C的冷藏条件下储存，但许多新型生物制剂，特别是mRNA疫苗，需要在-20°C甚至-80°C的超低温下储存。这种极低的温度要求给药物包装带来了一系列挑战：
- 材料的耐低温性能
包装材料必须能够在极低温下保持物理和化学稳定性，防止脆裂、变形或与其他物质发生反应。 - 密封性的保障
包装需要确保在极低温下药物的密封性，防止水分进入、溶剂挥发或气体泄漏。 - 功能的维持
经历冷冻和解冻循环后，包装还需要能够保持其功能性，如易于抽取、注射顺畅等。
PFS 在冷冻药物包装中的适用性
超低温度会导致容器行为发生变化，这主要是由于热循环所致。填充的 PFS 系统的材料可能会受到几种热力学转变，以及从室温到低负温度的热循环期间的循环机械应力的影响，因此，低温储存可能会损害输送系统和疫苗内容物的功能性能。
PFS在冷冻药物包装中的关键考量因素
在选择PFS作为冷冻药物的包装时，需要特别关注材料的选择、设计的优化以及生产工艺的控制。
材料选择：
在冷冻药物包装的材料选择上，不同类型的材料需满足特定的性能要求以保障药物安全。
- 玻璃凭借优异的化学稳定性和密封性，成为该领域的常用材料。
但由于玻璃在极低温环境下易脆裂，因此通常会选用耐低温性能优良的硼硅玻璃；同时，通过硅化等表面处理工艺，还能减少药物与玻璃的吸附。
肖特（Schott）的研究表明，采用合适的硼硅玻璃配方和生产工艺，可以显著提高玻璃PFS在深冷条件下的可靠性。
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一些高分子聚合物则可作为玻璃的替代选择，比如环烯烃共聚物（COC）和环烯烃聚合物（COP）。
这些材料不仅具备良好的耐低温性能和透明度，还拥有较强的抗冲击性和耐化学腐蚀性，能为药物提供更可靠的保护。 -
用于活塞和密封件的弹性体材料，关键是要在极低温下保持弹性和密封性，避免药物泄漏或污染。
设计优化：
- 在设计优化方面，需要考虑顶空空间、活塞与注射器壁的摩擦力以及针头连接方式。顶空空间是指药物液面与注射器顶端之间的空间。
- 在冷冻过程中，顶空空间中的气体可能会发生膨胀或收缩，从而对活塞产生压力，因此需要合理控制顶空空间的大小，以避免活塞移动或药物泄漏。
肖特（Schott）的一项研究表明，选择正确的初级包装和灌装参数可以控制活塞移动，并避免在运输和低温储存过程中突破无菌性。
研究建议，应使用具有较高突破力和滑动力的活塞，应尽可能减少顶部空间（不应超过 4 mm），且灌装量最好 ≤ 0.5 ml。
- 此外，在冷冻和解冻循环后，活塞与注射器壁之间的摩擦力可能会发生变化，影响注射的顺畅性。因此，需要选择具有较低摩擦系数的材料，并对注射器进行润滑处理。
- 针头与注射器的连接方式需要确保在极低温下不会松动或断裂，常用的连接方式包括鲁尔锁和卡口式连接。
生产工艺控制：
在生产工艺控制方面，需要严格把控灌装、密封以及灭菌等关键步骤。
在灌装过程中，需要精确控制药物的剂量，确保每个PFS中的药物含量一致；同时，需要避免在灌装过程中引入气泡，因为气泡可能会在冷冻过程中膨胀，导致注射器破裂。
低温下的 CCI：
低温储存条件引起的其中一个重要问题是，是否在极低的温度下保持 CCI，从而保证防止微生物侵入的屏障。
PFS 的组件可以由多种材料制成，例如用于注射器针筒的玻璃或聚合物，以及用于橡胶活塞的氯丁橡胶或溴丁橡胶。此外，各种涂层可用于注射器筒体和活塞。所有这些材料都具有不同的热膨胀系数，并且在冷冻时会以不同的速率收缩。
I 型玻璃的热膨胀系数至少比 COC 或橡胶组件小 10 倍。如果玻璃用作主要包装材料，则容器的收缩率将远低于橡胶活塞，从而构成泄漏或微生物侵入的风险。但针对COC注射器，即使在 -80°C 的温度下，泄漏风险也会降到最低。
硅化技术与药物稳定性：
低温储存可能影响患者安全的因素之一是药物稳定性。
标准的PFS具有喷涂硅油的润滑层，以使活塞能够在筒体内移动。虽然硅油通常对人体无毒，但大量硅油会产生亚可见颗粒，这些颗粒可能会与药物发生反应并降低疗效。因此，选择合适的硅化技术对药物的稳定性至关重要。
肖特（Schott）进行了一项研究，比较了标准硅油喷涂和交联硅酮技术。
研究表明，即使对于储存在5°C下的参考样品，喷涂硅油的可沥滤硅酮量也比使用交联硅酮的冷冻注射器高至少五倍。在-20°C下进行三个冻融循环后，使用喷涂硅酮的注射器观察到的游离硅油量是交联硅酮的24倍。此外，研究还表明，与喷涂硅油相比，来自交联硅化的固定化硅酮层在储存周期内显示出最低的亚可见颗粒水平。
该研究的结果表明，用于深冷应用的交联硅化技术在可沥滤硅酮量和亚可见颗粒负荷方面提供了优异的结果，不仅提供良好的药物稳定性，而且还在不同的储存条件下提供稳定的滑动性能。
案例
为了评估玻璃PFS在低温储存中的适用性，BD（Becton, Dickinson and Company）进行了一项研究，对不同类型的玻璃PFS在-20°C和-40°C的条件下进行了测试。
研究结果表明，在这些温度下储存后，PFS的关键功能（如活塞滑动性能和密封性）没有发生明显变化。此外，与在室温下储存的PFS相比，低温储存后的PFS中亚可见颗粒的数量和容器封闭完整性（CCI）也保持不变。该研究证实了玻璃PFS适用于在-20°C和-40°C的温度下储存的药物。
PFS在冷冻药物领域的未来展望
随着生物制药技术的不断发展，越来越多的药物需要在超低温下储存，PFS作为一种先进的药物包装形式，将在冷冻药物领域发挥越来越重要的作用。未来，PFS的发展趋势主要包括新材料的应用、智能化设计、个性化定制以及可持续发展。
参考文献
1.BD internal study – Eloise Perrin "Investigation on impact of deep cold storage on Glass PFS – A risk assessment study – Extract of EF20202208, EF 20202618 and EF20203052" SD20212919
2.Michael Roland; GLASS TRANSITION IN RUBBERY MATERIALS. Rubber Chemistry and Technology 1 September 2012; 85 (3): 313-326
3.Schott Pharma: DELIVERY SOLUTIONS FOR DEEP-COLD DRUGS
4.International Pharmaceutical Industry: Prefillable Syringes in Deep Cold Storage: Is This The Way Forward for Mass Vaccinations?
