药品包装中的可浸出物是影响药品安全性的重要因素。近年来，随着药品监管要求的日益严格和患者安全意识的不断提升，印刷标签作为药品次级包装的重要组成部分，其潜在的迁移风险已引起制药行业的广泛关注。
传统的印刷标签在胶黏剂和油墨中常含有多种可能向药品迁移的化学物质，包括增粘树脂、增塑剂、抗氧化剂等，这些物质在高风险药品（如滴眼剂、注射剂等）的应用中可能带来安全隐患。
低迁移标签是专为高风险药品包装开发的一类特种标签解决方案，通过优化胶黏剂配方、选用低迁移性原材料、控制分子量分布等手段，最大限度减少标签成分向药品迁移的可能性。
1. 药品包装中的迁移风险
1.1 可浸出物与药品安全
药品的纯度对于药品的安全性、质量和有效性至关重要。药品中检出的杂质应得到充分鉴定，并对其毒理学风险进行评估。在药品中最常遇到的杂质包括活性成分或辅料的降解产物、可浸出物和迁移物。
可浸出物（Leachables）是指在储存或使用过程中从包装系统浸入已包装药品的化合物[1]。可浸出物通常来源于生产接触表面（生产设备）或药品包装（初级和次级包装），因直接接触而产生。
迁移物（Migrants）则被描述为在穿透物理屏障（如初级包装所提供的屏障）后在药品中积累的化合物[2]。
可浸出物和迁移物可能对药品的安全性和稳定性产生不利影响。某些可浸出物具有已知的毒性作用，如皮肤致敏性、基因毒性或内分泌干扰活性；另一些则可能与药品中的活性成分或辅料发生相互作用，影响药品的有效性。
因此，对药品包装进行全面的可浸出物和迁移物评估（E&L评估）已成为药品研发和生产中的关键环节。
1.2 次级包装的迁移风险
在药品包装系统中，次级包装（如纸盒、标签、说明书等）的迁移风险常被忽视。传统观点认为，次级包装不直接接触药品内容物，因此不存在迁移风险。然而，越来越多的研究表明，次级包装中的挥发性或半挥发性成分可以通过气相迁移穿透初级包装（如塑料瓶等），最终进入药品。
以滴眼剂为例，常见的包装形式为LDPE（低密度聚乙烯）滴眼剂瓶配PP（聚丙烯）螺旋盖。印刷标签包裹在滴眼剂瓶外侧，虽然不直接接触药液，但标签中的挥发性有机化合物（VOCs）可以挥发至瓶身与标签之间的空隙，再通过LDPE瓶壁的微孔结构渗透进入药液。研究表明，即使是非直接接触的次级包装组件，也可能导致药品中检出可浸出物。
2. 印刷标签的迁移风险来源
印刷标签作为药品次级包装的重要组成部分，其迁移风险主要来源于胶黏剂、油墨和基材三个部分。
2.1 胶黏剂中的潜在迁移物质
标签胶黏剂是标签材料的核心组成部分，负责将标签面材牢固地粘附于药品包装表面。传统标签胶黏剂中可能含有以下潜在迁移物质：
2.1.1 增粘树脂
增粘树脂是胶黏剂配方中的重要组分，用于提高胶黏剂的粘附性能。传统的增粘树脂多采用松香及其衍生物，包括：
| 增粘树脂类型 | 主要成分 | 潜在风险 |
|---|---|---|
| 天然松香 | 松香酸、去氢松香酸、枞酸等 | 皮肤致敏性 |
| 松香酯 | 松香甘油酯、松香季戊四醇酯 | 致敏性相对较低，但仍需关注 |
| 氢化松香酯 | 氢化松香甘油酯 | 安全性较好 |
| 合成萜烯树脂 | 聚萜烯类化合物 | 低风险 |
天然松香及其衍生物中的树脂酸类化合物（如脱氢松香酸）已被证实具有皮肤致敏性[3]，在眼部给药途径等高风险应用中需特别关注。
2.1.2 抗氧化剂
胶黏剂中的聚合物基体（如丙烯酸酯聚合物、橡胶等）在储存和使用过程中可能发生氧化降解。为提高胶黏剂的稳定性，配方中通常会添加抗氧化剂。常用的抗氧化剂包括：
- BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）
- Irganox 1010（四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯）
- 亚磷酸酯类抗氧化剂
这些抗氧化剂在特定条件下可能从胶黏剂中迁移进入药品。虽然单一抗氧化剂的迁移量可能较低，但长期稳定性研究中可能检出累积。
2.1.3 丙烯酸酯单体残留
部分丙烯酸酯胶黏剂在聚合过程中可能残留少量未反应的单体，如丙烯酸-2-乙基己酯、己二醇二丙烯酸酯等。这些单体具有潜在的皮肤致敏性，其迁移风险需要评估。
2.1.4 光引发剂残留
对于采用UV固化的胶黏剂，配方中可能残留光引发剂及其光解产物。常见的光引发剂包括二苯甲酮及其衍生物，这类化合物已被建议进行毒理学关注。
2.2 油墨中的潜在迁移物质
印刷油墨是标签面材上的图案和文字的载体。传统油墨配方中含有多种可能迁移的组分：
2.2.1 树脂和粘合剂
油墨中的树脂成分用于分散颜料并提供良好的印刷性能。传统凸版印刷油墨中常使用松香基树脂作为主要粘合组分。松香基树脂中的树脂酸类化合物是重要的迁移风险物质。
2.2.2 溶剂残留
油墨中的溶剂用于调节油墨的粘度和干燥性能。传统溶剂型油墨可能残留乙醇、异丙醇、乙酸乙酯等有机溶剂。虽然这些溶剂的迁移风险相对较低，但仍需在E&L评估中关注。
2.2.3 增塑剂
部分油墨配方中可能添加增塑剂以改善油墨的柔韧性和附着性能。邻苯二甲酸酯类增塑剂（如邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯）是常见的增塑剂类型。邻苯二甲酸酯类化合物已被证实具有内分泌干扰活性，在高风险药品中的应用需审慎评估[4]。
2.2.4 颜料和染料
油墨中的颜料和染料可能含有重金属（如铅、镉、汞等）或偶氮染料分解产物。这些物质虽然迁移风险较低，但对于某些高灵敏度检测方法仍可能被检出。
2.3 基材中的潜在迁移物质
标签基材（纸质或薄膜基材）本身也可能含有潜在迁移物质：
| 基材类型 | 潜在迁移物质 | 来源 |
|---|---|---|
| 纸质基材 | 木质素降解产物、脂肪酸 | 纸浆原料 |
| 纸质基材 | 施胶剂、填料 | 造纸工艺 |
| 薄膜基材 | 爽滑剂（芥酸酰胺、油酸酰胺） | 薄膜加工助剂 |
| 离型纸 | 硅油、低分子量硅氧烷 | 离型处理 |
2.4 迁移机制
印刷标签中的化学物质向药品迁移主要通过以下途径：
气相迁移：挥发性有机化合物（VOCs）从标签表面挥发，通过瓶盖缝隙或瓶身与标签之间的空隙进入药品包装内部，再渗透通过初级包装材料进入药液。这是次级包装迁移的主要机制。
直接接触迁移：在某些情况下，标签可能与药品包装紧密接触（如瓶身标签），此时迁移路径更短，风险更高。
扩散迁移：非挥发性化合物通过分子扩散作用缓慢释放，再经由气相或直接接触途径进入药品。
影响迁移的因素包括：
- 温度：高温加速分子运动和挥发速率
- 湿度：高湿度可能改变包装材料的渗透性
- 储存时间：迁移物随时间累积
- 药品性质：极性、pH值等因素影响迁移物的溶解度
3. 低迁移标签的技术方案
3.1 低迁移标签的设计理念
低迁移标签是专为高风险药品包装开发的一类特种标签解决方案，其设计理念是通过优化配方设计、选用低迁移性原材料、控制分子量分布等综合手段，最大限度减少标签成分向药品迁移的可能性。
低迁移标签与普通标签的核心区别在于：
| 特性 | 普通标签 | 低迁移标签 |
|---|---|---|
| 胶黏剂设计 | 注重粘附性能 | 兼顾粘附性能与迁移控制 |
| 增粘树脂 | 常含松香基增粘剂 | 选用低迁移性增粘剂或减少用量 |
| 分子量分布 | 分子量分布宽 | 优化分子量分布，减少低分子迁移物 |
| 原材料纯度 | 工业级 | 精选高纯度原材料 |
| 增塑剂 | 可能含邻苯二甲酸酯类 | 不使用或有明确替代方案 |
| E&L数据支持 | 有限 | 提供完整的可提取物评估数据 |
3.2 低迁移胶黏剂技术
低迁移胶黏剂是低迁移标签的核心技术。优质的医药包装低迁移胶黏剂应具备以下特点：
3.2.1 优化的聚合物体系
低迁移胶黏剂通常采用分子量较高的聚合物体系作为主体。高分子量聚合物由于分子体积较大，难以穿透包装材料的微孔结构，从而降低迁移风险。
典型的低迁移胶黏剂聚合物体系包括：
- 低迁移性丙烯酸酯聚合物：通过控制聚合工艺，获得窄分子量分布的高分子量聚合物，减少低分子量单体的残留
- 氢化橡胶体系：采用氢化橡胶替代普通橡胶基体，减少橡胶中的小分子组分
- 特种共聚物：通过分子设计，开发具有特定功能且低迁移性的共聚物体系
3.2.2 低迁移增粘体系
增粘树脂是胶黏剂中潜在的迁移风险来源之一。低迁移标签在增粘体系设计上通常采用以下策略：
| 增粘剂类型 | 特点 | 迁移风险 |
|---|---|---|
| 氢化松香酯 | 经过加氢处理，致敏性成分减少 | 低 |
| 合成萜烯树脂 | 化学合成，纯度高 | 低 |
| 氢化碳氢树脂 | 完全合成，无天然成分 | 极低 |
| 聚烯烃低聚物 | 与主体聚合物相容性好 | 极低 |
低迁移标签通常选用食品级或医药级增粘剂，并严格控制添加量，以降低迁移风险。
3.2.3 无邻苯二甲酸酯配方
邻苯二甲酸酯类增塑剂因其潜在的内分泌干扰活性而备受关注。优质的低迁移胶黏剂配方中不使用邻苯二甲酸酯类增塑剂，而是采用以下替代方案：
- 柠檬酸酯类增塑剂（如乙酰柠檬酸三丁酯）
- 偏苯三酸酯类增塑剂
- 植物油基增塑剂（如蓖麻油衍生物）
3.2.4 精选抗氧化剂体系
低迁移胶黏剂中的抗氧化剂体系经过优化，选用食品级或高纯度抗氧化剂，并控制添加量。对于BHT等具有特定关注点的抗氧化剂，低迁移标签可能采用替代方案或减少用量。
3.3 低迁移油墨兼容性
除了胶黏剂的低迁移设计外，低迁移标签的面材和油墨也需符合低迁移要求：
- 面材处理：采用食品级或医药级表面处理剂，减少面材中可提取物含量
- 油墨兼容性：低迁移标签材料与低迁移油墨体系兼容，支持无溶剂印刷或UV固化印刷工艺
- 覆膜材料：如标签采用覆膜工艺，覆膜材料也需满足低迁移要求
4. 低迁移标签的性能验证
4.1 可提取物评估
低迁移标签的可提取物评估是验证其低迁移性能的重要手段。典型的评估方法包括：
4.1.1 多种溶剂提取
采用不同极性的提取溶剂进行全面筛查：
| 提取溶剂 | 极性 | 可提取的化合物类型 |
|---|---|---|
| 乙醇 | 极性 | 醇溶性树脂、抗氧化剂、丙烯酸酯类 |
| 乙醇-水（50:50） | 中等极性 | 极性较低的醇溶性物质 |
| 二氯甲烷 | 非极性 | 非极性增塑剂、烃类化合物 |
| 正己烷 | 非极性 | 脂肪族化合物、矿物油 |
4.1.2 正交分析技术
采用多种分析技术进行综合评估：
- GC-MS（气相色谱-质谱）：筛查挥发性有机化合物、半挥发性有机化合物
- LC-MS（液相色谱-质谱）：筛查极性较大的非挥发性化合物
- HPLC-DAD（高效液相色谱-二极管阵列检测器）：定量分析和光谱确认
- ICP-MS（电感耦合等离子体质谱）：筛查重金属元素
5. 低迁移标签的应用领域
5.1 高风险药品包装
以下类型的药品应优先考虑使用低迁移标签：
| 药品类型 | 风险特征 | 推荐理由 |
|---|---|---|
| 滴眼剂 | 眼部给药，高敏感组织 | 眼部对异物极为敏感，安全阈值低 |
| 注射剂 | 静脉/肌注给药，直接进入循环系统 | 无首过代谢，安全性要求极高 |
| 吸入制剂 | 肺部给药，肺泡吸收面积大 | 肺组织对异物敏感，表面积大 |
| 儿童制剂 | 特殊人群，发育中的器官 | 儿童对毒性物质更敏感 |
| 长期使用制剂 | 累积暴露风险 | 每日使用，累积暴露量高 |
5.2 敏感活性成分
某些药品活性成分可能与可浸出物发生相互作用，影响药品稳定性或有效性：
- 蛋白类药物：可能与某些可浸出物发生吸附或变性
- 碱性药物：可能与酸性可浸出物发生反应
- 光敏性药物：可能与光敏性可浸出物发生光化学反应
5.3 包装形式
以下包装形式应特别关注标签迁移风险：
- 塑料瓶包装：滴眼剂瓶、口服液瓶等
- 软袋包装：大输液软袋等
- 预充式注射器：标签直接缠绕于塑料针筒
6. 主要生产商概览
| 生产商 | 总部 | 产品特点 | ||
|---|---|---|---|---|
| UPM Raflatac（芬欧蓝泰标签） | 芬兰 | 低迁移胶黏剂系列；全面E&L评估数据；纸质和薄膜多种面材 | ||
| Avery Dennison（艾利丹尼森） | 美国 | 医疗级胶黏剂；热熔胶和乳液型丙烯酸酯；多印刷工艺支持 | ||
| CCL Healthcare | 加拿大 | 全流程解决方案；专用低迁移产品线；GMP生产环境 | ||
| Toyochem（日本东洋化工） | 日本 | 医药包装专用胶黏剂和油墨 | ||
| Sakata Inx（坂田油墨） | 日本 | 医药包装印刷油墨解决方案 | ||
| Lintec（琳得科） | 日本/中国 | 医药包装专用低迁移标签；本地化生产 | ||
| 浙江金石包装 | 浙江 | 医药包装材料和标签 | ||
| 杭州中盈医药包装 | 浙江 | 医药包装、标签 | 价格竞争力 | 中国NMPA |
以上仅为作者个人意见。
选型考量
在选择低迁移标签供应商时，制药企业应综合考虑以下因素：
| 考量因素 | 说明 |
|---|---|
| 法规符合性 | 产品是否符合目标市场的法规要求（如FDA、EMA、中国NMPA等） |
| E&L数据支持 | 供应商能否提供完整的可提取物评估数据和毒理学评估报告 |
| 质量稳定性 | 产品的批次一致性和质量稳定性 |
| 技术支持能力 | 供应商的技术服务能力和响应速度 |
| 供应保障 | 供应商的产能和供应链稳定性 |
| 成本效益 | 产品价格与技术服务价值的综合考量 |
| 变更管理 | 供应商的变更通知程序是否完善 |
7. 结论
印刷标签作为药品次级包装的重要组成部分，其潜在的迁移风险不容忽视。传统标签中的胶黏剂、油墨和基材可能含有多种可迁移物质，包括增粘树脂、松香基组分、增塑剂、抗氧化剂等，这些物质在高风险药品应用中可能带来安全隐患。
低迁移标签通过优化胶黏剂配方、选用低迁移性原材料、控制分子量分布、提供完整E&L文档支持等综合手段，为制药企业提供了降低标签迁移风险的有效解决方案。
对于滴眼剂、注射剂、吸入制剂等高风险药品，以及对可浸出物敏感的药品活性成分，低迁移标签是保障药品安全性的重要措施。制药企业在进行药品包装设计时，应将标签迁移风险评估纳入整体E&L评估框架，并根据药品特点选择合适的低迁移标签解决方案。
利益冲突声明
作者声明无相关利益冲突。
参考文献
[1] D. Paskiet, D. Jenke, D. Ball, et al., The Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral and Ophthalmic Drug Product (PODP), PDA J. Pharm. Sci. Technol. 67 (2013) 430-447.
[2] M. Rahman, C.S. Brazel, The plasticizer market: an assessment of traditional plasticizers and research trends to meet new challenges, Prog. Polym. Sci. 29 (2004) 1223-1248.
[3] A. Heil, H. Lintel, S. Klenk, et al., Contact allergy to abietic acid derivatives in patients with suspected contact dermatitis, Contact Dermatitis 85 (2021) 123-130.
[4] European Chemicals Agency (ECHA), SVHC Support Document for Phthalates Group, 2018.
[5] ICH Q3E (Step 2), Evaluation of Extractables and Leachables in Pharmaceutical Drug Products and Medical Devices, 2023.
[6] USP <1663>, Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, USP-NF.
[7] USP <1664>, Assessment of Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems, USP-NF.
[8] FDA Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, 1999.
[9] EMA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials, CPMP/QWP/4359/03, 2005.
