一支预充针扎进皮肤，几秒钟后拔出。理论上，器械与人体接触的时间短到可以忽略不计。但要把这个结论写成一份能让监管机构点头的生物学评估报告，整个过程可能持续数月、花费数十万、动用数十只动物。
问题不在技术，在于评估体系的结构性问题一直没被正视。BioPhorum Drug Delivery Workstream在2025年12月发布的立场文件（原文 Biological evaluation of drug delivery devices: unraveling the paradox），用了大量篇幅描述行业现状，最后指向一个朴素但始终落不了地的结论：评估的核心应该是风险管理，而不是堆测试清单。
一、BEP是怎么从科学判断变成清单打勾的
按ISO 10993-1的框架，生物学评估是一套风险管理流程。BEP（生物学评价计划）在项目早期写，是前瞻性的策略文件——根据装置怎么接触人体、接触多久、用什么材料，来决定哪些终点必须测、哪些可以用文献或化学表征数据豁免。BER（生物学评价报告）则是对结果的回溯性整合，分析测试数据、评估残余风险、给出处置建议。
但现实里BEP变形了。
很多公司的BEP变成了”对着附录抄清单“。材料专家、毒理学家、工艺工程师凑在一起论证必要性这件事，被简化为：把ISO 10993-1附录里的测试终点复制粘贴，逐项打钩。为什么？因为企业没有足够的内部主题专家（SME）。
这是最核心的症结：缺乏具备生物相容性专业背景的内部人员，是BEP走样的起点。没有懂标准的人牵头，评估就退化成测试管理——CRO说什么就测什么，审评员质疑什么就补什么，企业没有能力论证”为什么这个测试可以不做”。
一个典型的场景是：CRO出于审评保护心理，给出的建议往往是“全套测一遍”。企业明知有些项目科学上不必要，但内部的科学论证能力不足以支撑一次顶回去，于是咬牙买单。
反过来，如果企业有SME团队参与BEP制定，结果会很不一样。同一支预充针，有毒理学评估能力的团队可以基于材料的长期使用历史和化学表征数据，论证多个终点通过文献和E&L数据豁免，而不需要动物实验。BioPhorum文件里的原话说得很清楚：需要有SME主导风险管理流程，而不是让测试清单代替了风险管理。
还有一个容易被忽略的问题：FDA的监管框架本身就比单一机构更复杂。药物递送装置在美国可能涉及三个不同的审评中心——
- CBER（生物制品审评与研究中心）
- CDER（药品审评与研究中心）
- CDRH（器械与辐射健康中心）
不同中心的关注点不同，对”应该测什么”的理解也不一样。这意味着同一份数据，在CBER可能直接过，在CDRH可能发补要求补做。BioPhorum明确指出了这个现实挑战，组合产品的监管路径没有单一答案。
3Rs原则：ISO 10993-2明确要求，动物实验只有在没有合适替代方法时才应使用，并必须遵循——Replacement（替代）、Reduction（减少）、Refinement（优化）。减少不必要的动物实验，本身就是ISO框架的一部分，而不是额外的道德要求。
二、供应商数据为什么总是用不上
药物递送装置的原材料和组件来自各供应商。企业需要的信息包括材料成分表、添加剂清单、残留单体、生物相容性测试报告——这些本应是供应商数据的强项，但BioPhorum调研发现，这个环节是整个链条上最堵的。
第一层：SDS（安全数据表）信息量几乎为零
供应商的SDS满足的是职业安全法规的要求，只列出材料的大类危害信息，不会写清楚具体添加剂种类、加工助剂成分、残留单体的浓度范围。这些恰恰是生物学风险评估的输入项。拿到一份”安全”的SDS，对风险评估来说等于没有信息。
第二层：DMF（器械主文件）看得见摸不着
即便供应商有DMF，下游药企作为上市许可持有人，往往只能拿到一个“通过/不通过”的结论，原始测试方法、判定标准和详细数据全被锁在柜子里。企业进申报材料时，无法解释数据的科学基础。
第三层：配方悄悄变，你不知道
供应商以商业机密为由拒绝披露完整配方，或者更换了原材料、迁移了生产场地，却没有主动通知下游。等企业发现，往往已经面临补充研究或变更控制的被动局面。
第四层：测试标准可能早就过时了
供应商多年前按旧版ISO或USP做的测试，方法学细节缺失，企业无法判断这些数据在今天还能不能用。
⚠️ 近年新问题：可持续材料替换
当供应商引入更环保的材料替代方案时，这些新材料的生物相容性需要重新评估。任何拟议的材料变更，都应该触发企业对现有数据的重新审核——不是”绿色等于安全”，而是”换了材料就值得重新看一遍”。
三、ISO和USP，到底该听谁的
这是组合产品团队最常卡住的地方。
药物递送装置的身份天然是“杂交”的。与药液直接接触的组件（胶塞、针筒内壁）要满足USP对容器封闭系统的要求；与患者接触的组件（针头、外壳）要满足ISO 10993对医疗器械的要求。
- USP <1663> — 可提取物研究
- USP <1664> — 浸出物研究
- USP <87> — 体外生物学反应性
- USP <88> — 体内生物学反应性
- USP <1031> — 材料生物相容性评价
- ISO 10993系列 — 医疗器械生物学评价国际标准
两套体系的核心逻辑本来就不同：
| 维度 | ISO 10993路径 | USP路径 |
|---|---|---|
| 核心逻辑 | 基于接触类型和时长的风险评估 | 基于材料安全性和提取物/浸出物阈值 |
| 化学表征 | ISO 10993-18材料表征 | USP <1663>可提取物、<1664>浸出物 |
| 生物学测试 | 按接触类别选择终点 | <87>体外、<88>体内生物学反应性 |
| 适用部件 | 患者接触部件（针头、外壳） | 药液接触部件（流体通路、容器封闭） |
有些企业试过用USP数据去支持ISO要求，或者反过来。效果完全看审评员个人理解——有的认可科学等效性，有的直接发补要求补做。
更深的问题是，两套体系的提取物测试方法本身就有差异：溶剂选择、提取条件、回收率标准都不一致。当CRO被审评员质疑”你的提取方法是否代表最坏情况”时，企业手里如果没有供应商的完整材料数据，就很难论证替代方法的合理性。两套标准之间没有互认的桥梁，企业只能两头烧香。
四、接触时间这笔糊涂账，把低风险装置归成了高风险
这是文件里最反直觉的一笔，也是一线工程师最难跟审评员解释清楚的地方。
ISO 10993-1:2025要求根据装置与人体的接触时长分类：短期（≤24小时）、长期（>24天至30天）、持久（>30天）。对于一次性但重复使用的装置——比如每周打一针的自动注射笔——接触时长怎么算，直接决定了你需要测多深。
三套标准，三个口径：
- ISO/TS 21726:2019：任何进入人体的浸出物，毒理学评估中均视为每日暴露——每周一针的笔可能归为”长期接触”
- ISO 10993-1:2025：单日内任何接触时长，无论停留多久，都触发该日暴露限值——皮下30秒 = 当日限值已达
- ISO 11608:2022：每周/每月间隔的针式注射系统，通常归为”延长接触”或”长期接触”——但没有说明和累积暴露之间如何衔接
企业夹在中间，审评员的解读因人而异。最保守的做法是把所有重复使用装置都按”长期接触”处理——意味着要做全套亚慢性毒性、植入反应等测试，对一支每次皮下停留不超过一分钟的笔来说，这显然超出了风险匹配的必要范围。
BioPhorum的判断是：整个行业急需在”累积接触时间如何计算”这个议题上达成全球共识。否则，低价值的过度测试会持续占用资源，而真正需要深入评估的新材料、新组件反而被耽误。
五、BioPhorum指的方向，其实很朴素
这份立场文件没有给出一套可以照搬的流程，但它把问题说得很清楚：生物学评估的核心是风险管理，不是测试管理。BEP应该是一份有科学论证的文件，每一条”不测”的决定和”要测”的决定一样重要。
对于正在做组合产品的团队，有三件具体的事值得现在就开始动手：
✅ 第一，让SME在BEP阶段就介入
材料专家和毒理学家的参与方式，决定了BEP的质量。BEP里的每一条测试豁免，都应该有对应的科学论证——材料历史数据、化学表征结果、文献综述——而不是简单写”风险可接受”。
✅ 第二，把供应商数据要求写进质量协议
不是口头沟通，是有约束力的技术附件。具体到：需要提供哪些成分信息、配方变更提前多久通知、测试标准必须是什么版本。如果供应商只能给”通过/不通过”，这个供应商在选择阶段就该被标记。
✅ 第三，在正式申报前主动和监管机构对齐
特别是对于ISO与USP的适用范围、累积接触的分类依据这些争议地带，Pre-IND或Q-Submission阶段先把科学立场抛出来，比申报后被动应对发补要高效得多。BioPhorum的成员企业经验表明，提前沟通在多数情况下能显著减少发补轮次。
最后说一个还没被充分讨论的变量：当行业真正开始系统性地减少不必要的生物相容性测试，节约的不仅是费用和时间——是那些本不必承受动物实验的动物。3Rs原则在ISO 10993-2里的分量，比大多数企业以为的要重。
伯朗氏实验室专注药物递送装置及组合产品的生物学评估支持，可提供材料化学表征（ISO 10993-18/USP <1663>）、浸出物研究（USP <1664>）、生物相容性测试规划（BEP/BER编制）及供应商数据评审服务。了解更多，请访问 brunslab.com
