方法获批之后改一下流动相比例，要不要报监管？
这个问题没有统一答案——取决于这个参数在申报时被定成了什么。
模块7的第一个案例（对应Q14附件A）用一个手性分离方法把这件事讲透了：同样是批准后变更，流动相微调不用报，换成另一种色谱技术就要报。差别不在变更大小，在既定条件（ECs）当初怎么划。
案例背景
Sakuratinib Maleate是一个有多个手性中心的小分子原料药，手性、降解路径和杂质都已充分表征。六种立体异构体（杂质A–F）可能存在于终产品中：基于毒理学考虑，A–E各定限0.1%，F定限0.5%。另有工艺杂质G–J用单独的方法测定（J同时也是降解产物）。所有特定杂质都有经表征的参比物质可用。
ATP的核心内容：
– 方法要能定量六个立体异构体并求和，验证立体异构纯度≥99.0%；
– 准确度为加标回收率，A–E 80–120%、F 90–110%；
– 中间精密度RSD分别≤15%和≤10%；
– 可报告范围从报告阈到限度的120%。理由栏的算法和模块4的ATP示例一样：0.1%限度下20%的偏倚只引起结果0.02%的变异，对放行判定可接受。
技术选型与方法
候选技术包括GC、HPLC、SFC、TLC、CZE、CEC。除性能外，选型还考虑了四个实际因素：技术的复杂度和耐用性、分析的时间和成本、技术的标准化程度与供应商多寡、公司现有的技术能力。结论是从手性HPLC起步（分离潜力好、各检测场地都有设备），检测器选UV（分子有足够的紫外吸收）。
最终方法：直链淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性柱（4.6×250 mm，3 µm），流动相正己烷/乙醇/TFA（80/20/0.1），流速1 mL/min，柱温30℃，UV 214 nm，进样5 µL，供试浓度1.0 mg/mL。
开发按增强方式进行：建立对化学、工艺和杂质的理解，开展风险评估（石川图），建保留时间模型并做DoE（含耐用性），据此定义控制策略。
SST与性能特征挂钩：主峰与杂质D这一关键峰对分离度≥2.0，0.05%水平（QL）信噪比>10，0.5%水平进样重复性≤5%。保留时间模型还被用于计算机模拟耐用性评价，并在中心点和产生最长、最短主峰保留时间的设计点做了实验确认。
验证要点
-
专属性用全部6个立体异构体加杂质G–J加标证明基线分离，稀释剂空白无干扰；
-
精密度在限度水平6份独立制备，报置信区间，中间精密度按分析员、日期、仪器用ANOVA评价；
-
准确度在0.05/0.1/0.12%（A–E）和0.05/0.5/0.6%（F）三个水平加标，平均回收率落入80–120%/90–110%；
-
线性6个水平（0.05–2.0%）相关系数R>0.998；
-
QL以报告阈水平校正峰面积RSD≤10%确认，DL信噪比3:1；
-
各立体异构体与原料药的响应因子均在0.8–1.2之间，不引入校正因子。
既定条件与报告类别
这是案例的核心。申请人按ICH Q12的类别（PA批准前补充申请、NM中等通知、NL低通知）提出了建立的条件ECs：
| 要素 | 风险 | 报告类别 | 理由 |
|---|---|---|---|
| ATP中的性能特征与标准 | 高 | PA | 直接保证可报告结果质量、关联CQA；放宽标准按PA报 |
| 技术（手性液相色谱） | 中 | NM | 对产品知识、预期目的和方法性能的理解足以设计桥接研究 |
| SST及参数控制关系 | 中 | NL/NM | SST基于风险分析建立；放宽SST标准则报告类别升高 |
| 色谱柱、流动相组分、检测方式 | 低 | NL/NM | 定义分离机制和检测方式的主参数；变更可能需调整SST |
| 流动相比例、柱温、柱长、粒径、供试液配制 | 低 | 不是EC，不报告 | 由SST控制；耐用性研究（建模+极端点确认）支持 |
不是EC不等于没有控制——这些参数由SST把守，只是监管的绳子不拴在它们上面。
两个变更，两种结局
变更1：流动相比例和柱温微调。
日常监测发现关键峰对的保留时间比开发时更近，把流动相调到75/25/0.1、柱温升到35℃可以重现性更好地分离。
> 风险评估确认：产品质量标准不变，技术原理理解充分，变更程度低——综合风险低。由于这两个参数不是EC，流动相比例、柱温 ——**落在前期开发建立的 MODR 多维可调空间以内，无需监管报告，变更记录在药品质量体系（PQS）内即可。
EC = Established‑Conditions，既定条件 / 建立条件European M…
申报时主动列明、经监管批准，对保证分析方法性能至关重要的一组要素清单。
只有改动 EC，才需要向监管走变更报告；改动不属于 EC 的参数，企业内部 PQS 记录即可，不用上报监管。
变更2：手性HPLC换成手性SFC。
动机是SFC更环保且生产场地已有设备，与产品质量问题无关。技术是EC，报告类别中度通知变更（NM）。
> 分析方法原理（技术类型：手性 HPLC → SFC 超临界色谱）属于 EC。更换检测技术 = 变更一项既定条件，因此必须走监管变更报告。
初步风险评估为高（换技术），按Q14图2的流程进一步评估后降到中；公司按增强方式重新开发（评价原固定相在SFC下的适用性、筛选梯度与CO₂/甲醇比例、建模和DoE），按Q2(R2)完成验证，接受标准来自ATP，并用同一批原料药做了两种方法的桥接比对。最终按中度通知变更（NM）提交。
两个变更放在一起看，逻辑就清楚了 ：
EC 并非用来冻结分析方法所有操作条件，而是提前划定一份关键要素清单；仅当清单内要素发生变更时，才需要向监管机构报告；在开发数据建立的 MODR 范围内，非‑EC 参数可由企业自主调整。
参考文献
ICH Q14, Analytical Procedure Development, 附件A, 2023年11月
ICH Q12, Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management, 2019年11月
ICH Q2(R2)/Q14 Training Module 7, 第2节, 2025年7月
