SUS提取研究用什么溶剂？理论、实证与USP <665>推荐方案全解析

SUS（一次性使用系统）提取研究用什么溶剂，一直是行业讨论的热点——纯水、50%乙醇、纯乙醇、PBS、NaOH……各种方案都有拥趸，背后的逻辑却很少有人真正说清楚。

Sartorius团队（Dorey et al., 2018, Ind Eng Chem Res）发表了一篇系统性研究，从Hansen溶解度参数理论出发，结合大量实证提取数据，完整推导了溶剂选择的原则，并在此基础上给出了不同场景下的推荐方案。这篇文章把这个过程梳理清楚。

背景：为什么提取研究不直接用实际工艺溶液？

这是理解溶剂选择逻辑的前提。

提取研究的目的，是表征塑料组件中所有可能迁移出来的化合物——无论它们在最终工艺中会不会出现。实际生物制药工艺溶液（水性缓冲液、细胞培养基等）对塑料的提取能力，往往弱于专用提取溶剂。因此：

• 提取研究用”最坏情况”（worst-case）溶剂：提取能力强于实际工艺溶液
• 温度加速：提取温度通常高于工艺温度（40°C以上），加速扩散过程
• 比表面积（rS）：提取研究通常采用比实际工艺更严苛的rS条件

USP <665>正是基于这个逻辑，推荐50%乙醇作为标准提取溶剂——它的提取能力既足够强（能充分释放可提取物），又不至于摧毁塑料结构（否则会引入非代表性的降解产物）。

理论基础：Hansen溶解度参数

理解溶剂-塑料相互作用的核心工具是Hansen溶解度参数（HSP）。

总溶解度参数 δt 由三个分量组成：

δt² = δd² + δp² + δh

核心原理：两种物质的HSP值越接近，它们越容易互溶。塑料的HSP决定了哪些溶剂能渗透并提取其中的化合物。

不同塑料的HSP典型值：

为什么50%乙醇有效：纯乙醇（δt=26.6）与PE的HSP差值较大（说明提取能力强），而水的HSP（δt=47.8）与PE差值极大（说明水对PE的提取能力很弱）。50%乙醇处于两者之间，既有足够提取能力，又不致摧毁塑料。

实证研究一：13种溶剂的提取能力对比

研究团队用PE薄膜、EVA薄膜、TPE管路和硅胶管路，对13种不同溶剂进行了长达一年的加速提取测试（112天@40°C，等效于1年@25°C）：

13种测试溶剂：3M NaOH、1M HCl、20×PBS、20%乙醇、8M胍、纯水、纯乙醇、10% DMSO、1%泊洛沙姆188、4M NaCl、纯水（重测）、1M NaOH（重测）、4M (NH₄)₂SO₄

关键发现：

1. 纯乙醇的提取能力最强：检出化合物种类最多、浓度最高——这是预期的，因为它的溶解度参数与PE/EVA最为接近
2. 强酸强碱（NaOH、HCl）提取谱与有机溶剂完全不同：它们通过化学降解机制（皂化、水解）释放物质，不是纯粹的物理溶解——这意味着酸碱提取数据不能直接外推到实际工艺条件
3. 高浓度盐溶液（4M NaCl、(NH₄)₂SO₄）提取能力适中：离子强度改变塑料-溶剂界面性质，影响部分极性化合物的释放
4. 1%泊洛沙姆188：表面活性剂增加了对某些极性添加剂的提取能力，但总体提取谱与纯水接近
5. 20×PBS：与纯水相比，盐分的存在略微增加了提取量

一个反直觉发现：纯水对某些极性添加剂的提取量高于20%乙醇——因为水的强极性对某些离子型添加剂（如受阻酚抗氧化剂的降解产物）有更好的亲和力。这说明没有单一溶剂能同时代表所有类型的可提取物。

实证研究二：γ射线辐照对提取谱的影响

γ射线灭菌会改变塑料的化学结构，从而改变其提取谱。

研究对PE、EVA和PET薄膜进行了50 kGy γ射线辐照，然后与未辐照样品对比：

辐照的主要化学效应：
– 链断裂：高分子链断裂，产生更多低分子量碎片
– 氧化：生成含氧官能团（羰基、羟基），改变亲水/疏水平衡
– 抗氧化剂降解：Irganox® 1010和Irgafos® 168等受阻酚抗氧化剂，在γ射线作用下生成DtBHP、DtBPP等降解产物

实测结果：
– γ辐照后，DtBP和bDtBPP检出量显著增加——这是Irganox/Irgafos系列的特征降解产物
– PET（聚酯）的羟基端基在γ辐照后更容易水解，导致对苯二甲酸酯检出增加
– 纯乙醇提取谱的变化幅度大于纯水——因为γ辐照引入的含氧极性降解产物，在乙醇中更易溶解

实践意义：对于需要γ灭菌的SUS组件，提取研究应该使用辐照后的组件进行测试，而非未辐照的组件——否则提取谱不能代表实际工况。

实证研究三：pH对提取的影响

pH值通过两种机制影响提取：

1. 化学降解：碱性条件（NaOH）促进聚酯、聚碳酸酯的水解；酸性条件促进某些缩聚物的降解
2. 电荷效应：pH变化改变添加剂分子的离子化状态，进而改变其溶解度

研究结果：
– 酸性条件（pH<3）：对聚酰胺（PA）和某些共聚物有显著降解效应
– 中性/弱碱性条件（pH 7~9）：提取谱主要反映物理溶解，不涉及显著化学降解
– DtBHPPA（pKa≈5）：在pH 7条件下大部分去质子化（离子态），亲水性显著增强——这与Paudel等人在”浸出物汇”研究中的发现完全吻合（DtBHPPA是唯一漏网的下游清除的化合物）

USP <665>溶剂推荐的科学依据

USP <665>推荐50%乙醇作为标准提取溶剂，其选择逻辑在Dorey等人2018年的研究中有完整的科学支撑：

USP <665>同时要求：提取研究应包含至少两种不同极性的溶剂（如50%乙醇 + 水，或50%乙醇 + 纯乙醇），以确保覆盖宽极性范围的化合物。

不同场景下的溶剂选择建议

基于理论分析和实证数据，不同应用场景的推荐方案：

结语

溶剂选择是SUS提取研究中最基础、也最容易被忽视的决策环节。错误的溶剂选择可能导致两种后果：选用了提取能力过弱的溶剂（漏检高风险化合物）或选用了会造成化学降解的极端溶剂（引入工艺中不存在的假阳性产物）。

Dorey等人2018年的研究，为行业提供了一套从理论到实证的完整溶剂选择框架——以Hansen溶解度参数为理论基础，以13种溶剂的大规模实证数据为支撑，最终落脚到USP <665>的推荐方案。这套逻辑不仅解释了”用什么溶剂”，更重要的是解释了”为什么”。

如果你的企业在进行SUS组件提取研究时对溶剂选择存在疑问，欢迎与伯朗氏实验室交流——我们可以协助制定符合USP <665>要求的提取方案，优化溶剂选择策略。

参考文献：

1. Dorey S. et al., Theoretical and Practical Considerations When Selecting Solvents for Use in Extractables Studies of Polymeric Contact Materials in Single-Use Systems Applied in the Production of Biopharmaceuticals. Ind Eng Chem Res, 2018, Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.iecr.7b04940.
2. USP <665>, Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceuticals Drug Substances and Products (Official 01-May-2026).
3. Paudel K. et al., Quantitative Characterization of Leachables Sinks in Biopharmaceutical Downstream Processing. Eur J Pharm Sci, 2019, doi:10.1016/j.ejps.2019.105069.
4. Hansen C.M., Hansen Solubility Parameters: A User’s Handbook. 2nd Ed., CRC Press, 2007.
5. Jenke D., Compatibility of Pharmaceutical Solutions and Contact Materials: Safety Assessments of Extractables and Leachables for Pharmaceutical Products. Wiley, 2009.
6. Hauk A. et al., From extractables to exposure data: Sensitivity analysis of extrapolation algorithms with focus on USP 665. Eur J Pharm Sci, 2025, 207, 107026.
7. ASTM F1980-99, Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Medical Devices.
8. ISO 10993-13, Biological Evaluation of Medical Devices — Part 13: Identification and Quantification of Degradation Products from Polymeric Medical Devices.