制药行业对浸出物的默认假设是单向的：材料成分迁移到药品中，等于杂质，等于风险，必须控制到最低。
这个逻辑在绝大多数场景下成立，但它有一个危险的盲区——某些浸出物在特定药品基质中不仅无害，反而对产品质量产生正向贡献。
忽视这一现象，可能导致企业在不必要的材料更换上浪费资源，甚至用更差的方案替代原本更优的方案。
DEHP是正向浸出最具代表性的案例，其双重身份取决于应用场景。
邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是软质聚氯乙烯（PVC）中最常用的增塑剂。FDA和EMA基于其生殖毒性与发育毒性，对DEHP在药品和医疗器械中的使用设置了严格限度，在静脉营养液、脂肪乳等常规制剂中，DEHP浸出确实属于需要控制的杂质。
但在血液储存这一特定应用中，DEHP从PVC血袋缓慢浸出进入血液或血液制品，与红细胞膜磷脂发生相互作用，稳定红细胞膜结构，显著延缓储存过程中的溶血和形态改变，从而延长血液制品的有效储存期。
Estep等人1988年的研究（Blood 64: 1270–1276）及后续多项独立研究均记录了这一保护效应。
正向浸出的发生并非偶然，它通常依赖于三个严格同时满足的条件：
| 条件 | 核心要求 | 失败后果 |
|---|---|---|
| 浸出物具有特定生物活性 | 在目标浓度范围内对药品产生保护、稳定或增强效应 | 无正向效应，仅保留常规风险 |
| 化学环境匹配 | 药品基质的pH、缓冲体系、离子强度有利于正向效应表达 | 正向效应被抑制，负向效应主导 |
| 浸出量处于有效窗口 | 既足以发挥正向效应，又低于毒性风险阈值 | 剂量不足则无效，过量则转为毒性 |
这三个条件的同时满足，解释了为什么同一物质在不同制剂中的角色可能截然相反。
DEHP在血液储存中是保护剂，在静脉营养液中是需要控制的杂质；二苯胍（Diphenylguanidine, DPG）在催产素醋酸盐制剂中是稳定剂，在其他制剂中可能只是普通浸出物。正向与负向效应的边界，由浸出量、接触时间、药品pH值和缓冲体系等多个因素共同划定。
二苯胍（DPG）从橡胶塞浸出，是另一个被文献记录的正向浸出案例。
DPG是橡胶硫化促进剂，通常被视为需要控制的浸出物。但Zidan等人2017年的研究（Int. J. Pharm. 532: 491–501）发现，在醋酸盐缓冲的催产素制剂中，DPG能够与肽分子结合，抑制涉及二硫键断裂的分子间降解反应，从而延长制剂的储存稳定性。在这个特定场景中，DPG的浸出不是缺陷，而是功能性的稳定机制。
正向浸出现象对当前相容性研究范式提出了三项关键反思：
- 浸出物风险评估必须个性化（product-specific）。 脱离具体药品基质讨论浸出物毒性，可能得出过度保守或过度宽松的结论。风险评估的终点不是"浸出物浓度是否低于通用PDE"，而是"在该药品中，该浓度下的浸出物是否产生不可接受的影响"。
- "零浸出"不是唯一最优解。 在血液储存等特定场景中，PVC血袋的DEHP浸出是功能性的组成部分。强制替换为DEHP-free材料，可能缩短血液储存期，反而降低临床效用。
- 供应商变更评估需要双向审视。 当材料供应商因法规压力（如REACH对邻苯二甲酸酯的限制）调整配方、减少或替换某一成分时，制药企业需要评估的不仅是新材料的杂质谱，还包括原材料中"功能性浸出物"的丧失是否会影响药品质量。
相容性研究的核心不是"消灭所有浸出物"，而是"在具体使用场景下评估浸出物的实际影响"。
对于正在评估血液制品、生物制剂或长期储存制剂包材的企业，建议对检出的主要浸出物，检索其在特定药品基质中的文献记录，判断是否存在正向效应的历史数据。
这一步骤不需要额外实验成本，却能避免将有益成分误判为风险信号。
参考文献
- Estep, T.N. et al. (1988). Characterization of erythrocyte quality during refrigerated storage of whole blood containing di-(2-ethylhexyl)phthalate. Blood 64: 1270–1276.
- Zidan, A.S. et al. (2017). Leachable diphenylguanidine from rubber closures used in pre-filled syringes: a case study to understand solid and solution interactions with oxytocin. Int. J. Pharm. 532: 491–501.
