EU GMP Annex 1 对一次性密闭系统完整性要求常被误读，行业普遍纠结 “使用后测试” 是否强制。本文基于 BioPhorum 2026 立场文件，精准解读 Annex 1 条款、厘清完整性 / 泄漏测试差异，剖析后测风险，提出生命周期污染控制策略（CCS）替代方案，帮企业科学合规、避免过度验证。
参考BioPhorm Key considerations on mandatory post‑use testing of closed single‑use systems
一、Annex 1 Section 8.130到底怎么说的？
Annex 1 Section 8.130的原文是：
“The closed system must be shown to remain integral at every usage to permit its use in background environments below grade A.”
关键在”must be shown”——必须被证明。但它没有说”must be tested”。原文紧接着列举的示例是”e.g. via pressure testing and/or monitoring“，注意是”e.g.”（例如），不是穷举式的要求清单。
更重要的是，Annex 1没有明确要求：
- ❌ 使用后（post-use）测试
- ❌ 完整性测试（integrity testing），即与微生物侵入概率挂钩的泄漏测试）
- ❌ 排除任何其他能够”证明系统保持完整”的替代方式
这不是文字游戏。这是监管文件的严肃解读。
二、三类替代方案：不需要依赖使用后测试
BioPhorum提出，完整性保证（integrity assurance）可以通过一整套生命周期控制措施来实现，不必押注在单一的使用后测试上。
| 类别 | 具体措施 | 作用 |
|---|---|---|
| 预防泄漏 | QbD设计、供应商资质认证、运输验证、用户操作培训、过程检查 | 从源头降低泄漏发生概率 |
| 检测泄漏 | 目视监控、预使用前泄漏测试（pre-use leak testing） | 在关键时刻发现已发生的泄漏 |
| 持续验证 | 周期性无菌工艺模拟（APS）、持续工艺监控 | 整体验证闭合系统在真实条件下的可靠性 |
这套体系嵌入在更广义的污染控制策略（CCS）中，是生命周期管理，不是单点测试。
三、”完整性测试”≠”泄漏测试”：BPSA/ASTM的术语精确区分
行业内另一个普遍误区，是把”完整性测试”（integrity testing）和”泄漏测试”（leak testing）混用。在Bio-Process Systems Alliance（BPSA）和ASTM的标准文件中，这两个词有精确的定义：
完整性测试（Integrity testing）：经过验证的泄漏测试方法，其灵敏度足以检测到等于或小于微生物理论上可以进入的最小孔径。目前大多数一次性密闭系统要达到这个灵敏度，只能通过复杂的示踪气体检测方法（如氦气检漏）——这些方法在药品生产操作环境中并不适用。
泄漏测试（Leak testing）：在操作环境中可行的简单测试方法，如压力衰减法或空气流量法。但这些方法通常灵敏度有限，不能被视为真正的完整性测试。
结论：对于大多数一次性密闭系统，在使用现场做真正意义上的完整性测试（integrity testing）本身就不现实。要求强制做使用后完整性测试（post-use integrity testing），是在要求一个在大多数工厂根本无法落地的测试。
四、使用后测试的三大风险
即使绕过上面的定义争议，BioPhorum认为强制使用后测试本身也存在根本性问题：
1. 测试结果不能反映加工真实状态
使用后测试需要拆解设备、清除液体残留——这些操作本身改变了系统配置，测试的状态已经不是加工时的状态了。更糟糕的是，增加的连接点、夹具反而可能引入新的缺陷。
2. 目前没有高灵敏度的现场点使用检测方法
灵敏的氦气检漏方法需要设备改造和复杂操作，不适合常规点使用场景。现有的post-use测试方法普遍灵敏度不足，无法可靠地将检测到的缺陷与微生物侵入风险挂钩。强制要求使用后测试，反而造成了一种虚假的安全感。
3. 操作员安全风险
额外的拆解、压力操作和系统断开操作，会使操作员暴露于潜在危险物质。
五、结论：生命周期控制策略才是正道
BioPhorum的立场很清楚：
完整性保证（”showing the system remains integral at every usage”）是从一整套重叠措施和控制中得出的结论，而不是对使用后完整性测试的窄化要求。将物理泄漏测试纳入控制策略，必须基于对每种药品生产情况的具体优缺点评估，以患者安全为根本目标。
换句话说：整体控制策略 > 单一测试。
Q&A
Q1：那么预使用（pre-use）泄漏测试可以做吗？
可以，而且实际上行业普遍推荐。预使用测试在系统安装后、加工开始前进行，状态最接近实际使用状态，是比使用后测试更合理的检测节点。
Q2：如果审计员坚持要求使用后（post-use）测试怎么办？
这正是BioPhorum发布这份立场文件的原因之一。文件明确指出，Annex 1的原文不支持强制要求，企业可以据此与审计员进行科学对话。核心是：证明系统完整性有多种方式，选择哪种方式应当基于风险评估和科学论证。
Q3：哪些场景下确实需要考虑完整性测试？
高风险产品（如无菌制剂、生物制品）、在低于A级背景环境下操作的闭合系统，确实需要更严格的完整性保证。但实现路径不只有post-use testing，供应商资质+预使用测试+APS的组合在大多数情况下已经足够。
🟢 伯朗氏实验室可提供：一次性使用系统（SUS）E&L相容性研究、完整性评估方案设计、供应商审计支持，以及基于EU GMP Annex 1和BPSA指南的污染控制策略（CCS）文件审阅。
*本文内容整理自BioPhorum《Key considerations on mandatory post-use testing of closed single-use systems: an industry position》（April 2026），参考文献：EU GMP Annex 1 Section 8.130，BPSA 2017/2023，ASTM E3244-23。*
