2024年7月，针对玻璃瓶和胶塞的容器密封系统（CCS）变更，FDA发布了
[Container Closure System and Component Changes: Glass Vials and Stoppers Guidance for Industry](https://blog.brunslab.com/wp-content/uploads/2026/07/FDA-Container-Closure-System-and-Component-Changes-Glass-Vials-and-Stoppers-Guidance-for-Industry.pdf “Container Closure System and Component Changes: Glass Vials and Stoppers Guidance for Industry”)
本文是该指南的全文翻译整理版，重点在于把附录里的所有变更申报类别表格系统提取出来，配合说明，供药企RA/CMC团队速查使用。
一、背景：FDA对CCS变更的分级逻辑
FDA对已批准NDA/ANDA/BLA的CMC（化学、制造与控制）变更采用基于风险的分类方法，核心依据是变更对药品特性、强度、质量、纯度或效力的潜在不良影响——进而关系到安全性与有效性。
三类报告类别：
| 类别 | 全称 | 生效时间 | 说明 |
|---|---|---|---|
| PAS | Prior Approval Supplement（上市前补充申请） | 获批后方可实施 | 高风险变更 |
| CBE-30 | Changes Being Effected in 30 Days | 提交后30天自动生效 | 中等风险变更 |
| AR | Annual Report（年度报告） | 实施后年报记录 | 低风险变更 |
FDA明确指出：申请人可使用ICH Q12中的工具（如既定条件EC、批准后变更管理协议PACMP）来支持降低报告类别的请求。
二、玻璃瓶变更：NDA/ANDA申报类别表
2.1 玻璃材质/类型变更
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 从玻璃改为新材料（如塑料） | 确认批次数据（含加速+实时稳定性数据和灭菌保证数据）；可提取物/浸出物风险评估及支持数据 | PAS | 2004年变更指南IX.B.4节 | 最高风险类别 |
| 更换不同成分或类型的玻璃 | 确认批次数据（含加速+实时稳定性数据和灭菌保证数据） | PAS | 2004年变更指南IX.B.4节、IX.C.1.a节 | 若玻璃供应商变更但类型/涂层未变，且尺寸未变，可考虑AR |
| 模压玻璃与管状玻璃之间的变更 | USP <660>和<1660>的CCS适宜性测试描述；成分、图纸、规格；确认批次数据（含加速+实时稳定性）；CCIT数据；冻干工艺变更时的验证 | PAS（常规）；CBE-30（适用于冻干产品，详见备注） | 2004年变更指南IX.C.1.a节 | 影响冻干工艺的玻璃特性变化（如玻璃增厚）质量风险更高，可能触发更高报告类别 |
| 样品瓶尺寸变化 | CCIT数据；代表性培养基灌装/包围数据；确认批次数据（含加速+实时稳定性） | PAS（常规）；CBE-30（相同标称填充体积但尺寸略有变化时适用） | 2004年变更指南IX.B.4节 | — |
| 琥珀色玻璃切换为透明玻璃（有无额外光保护措施均可） | 确认批次数据（含加速+实时稳定性）；比较光稳定性研究结果；可能涉及标签变更 | PAS | 2004年变更指南IX.B.6节 | 应考虑避光储存条件的标签变更 |
2.2 容器类型变更
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 主要CCS类型变化（如从小瓶切换到安瓿） | 容器属性和成分描述；容器适用性评估；制造和控制信息；CCIT数据；灭菌验证；确认批次数据（含加速+实时稳定性） | PAS | 2004年变更指南IX.B.4节 | 可能还需提交标签变更补充件，说明新的呈现形式 |
2.3 胶塞/弹性体变更
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 胶塞橡胶/弹性体材料变化 | 新胶塞描述；成分、制造和控制信息；胶塞适用性评估；CCIT数据；确认批次数据（含加速+实时稳定性，包括制剂与胶塞接触的小瓶方向），支持无菌保证 | PAS | 2004年变更指南IX.B.4节 | — |
| 胶塞尺寸变化 | CCIT数据；确认批次数据（含加速+实时稳定性） | CBE-30 | 2004年变更指南IX.C.1.a节 | — |
| 胶塞供应方式变化（如从原料变为RTU/RTS） | 灭菌/去热原验证；代表性COA；RTU胶塞提供无菌+BET数据；RTS胶塞提供BET数据 | CBE-30 | 2004年变更指南IX.C.1.a节 | — |
三、玻璃瓶/胶塞供应商及场地变更：NDA/ANDA申报类别表
3.1 供应商/场地变更
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 玻璃瓶或胶塞制造或加工场地变更（供应商不变） | 新旧源CCS对比信息；承诺批次稳定性数据 | AR | 2004年变更指南VI.A节 | — |
| 玻璃瓶或胶塞灭菌场地变更 | 支持灭菌的验证数据 | AR（当流程与批准申请中规定的流程无重大差异时） | 2004年变更指南VI.D.4节 | — |
| 玻璃瓶或胶塞检测场地变更 | 新设施将进行的测试完整描述 | CBE-30 | 2004年变更指南VI.C.1.d节；PAC-ATLS（1998） | — |
3.2 灭菌/去热原方法变更
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 小瓶灭菌或去热原方法类别变化（如从湿热改为干热） | 支持灭菌/去热原方法变更的验证数据；可提取物/浸出物数据；加速+实时稳定性数据 | PAS | 2004年变更指南VII.B.2节 | — |
| 灭菌/去热原工艺参数调整（方法类别不变，参数微调） | 支持灭菌/去热原过程变更的验证数据 | CBE-30 | 2004年变更指南VII.C.1.d节 | — |
| 胶塞清洗工艺变化导致的去热原验证数据调整 | 支持去热原过程变化的验证数据 | CBE-30 | 2004年变更指南VII.C.1.a节 | — |
3.3 胶塞涂层/处理变更
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 使用新胶塞涂层 | CCIT数据；可提取物/浸出物数据；加速+实时稳定性数据 | PAS | 2004年变更指南IX.B.4节 | — |
| 胶塞灭菌方法变化（如从湿热改为辐射） | 支持灭菌/去热原过程变更的验证数据；可提取物/浸出物数据；加速+实时稳定性数据 | PAS | 2004年变更指南VII.B.2节 | 若差异极小，可考虑CBE-30 |
| 胶塞灭菌工艺参数调整（方法类别不变） | 支持灭菌/去热原过程变更的验证数据 | CBE-30 | 2004年变更指南VII.C.1.a节 | — |
四、BLA生物制品：申报类别表
BLA（生物制品许可申请）的变更申报框架与NDA/ANDA基本一致，但部分场景下FDA允许更灵活的分类。以下为BLA专用的申报类别差异：
| 变更内容 | 建议提交的资料 | 报告类别 | 参考依据 | 特别考量 |
|---|---|---|---|---|
| 从玻璃改为新材料（如塑料） | 确认批次数据，支持无菌保证 | PAS | 1997年生物技术产品变更指南；2021年生物制品附录3.2.P.7节 | — |
| 更换不同成分或类型的玻璃 | — | PAS（可申请降至更低类别） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | 若新玻璃类型或成分已在许可产品中使用，可申请较低类别 |
| 模压玻璃与管状玻璃之间的变更 | — | AR（常规）；PAS（适用于带模制小瓶的冻干产品） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节；CMC年度报告附录5.2节 | 影响冻干工艺的特性变化需更高报告类别 |
| 样品瓶尺寸变化 | — | PAS（可考虑CBE-30，相同标称填充体积但尺寸略有变化时） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | — |
| 主要CCS类型变化（如小瓶→安瓿） | — | PAS | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | — |
| 胶塞橡胶/弹性体材料变化 | — | PAS | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | — |
| 胶塞尺寸变化 | — | CBE-30 | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | — |
| 胶塞供应方式变化（如原料/RTS/RTU） | 确认批次数据，支持无菌保证 | CBE-30（可考虑AR） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节；CMC年度报告附录5.2节 | 对于供应商提供预灭菌胶塞并变更灭菌场地的情况，可考虑AR |
| 小瓶或胶塞制造/加工场地变更（供应商不变） | — | AR | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | 若药品制造商自行进行制造/加工，可能需要更高类别 |
| 小瓶或胶塞灭菌场地变更 | — | CBE-30（可考虑AR） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节；CMC年度报告附录5.2节 | 对于供应商提供预灭菌胶塞并变更灭菌场地，可考虑AR |
| 小瓶或胶塞检测场地变更 | — | AR | CMC年度报告附录5.2节 | — |
| 使用新胶塞涂层 | CCIT数据；可提取物/浸出物数据；加速+实时稳定性 | CBE-30（可考虑AR） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | 若供应商提供预硅化胶塞并变更硅化工艺，可考虑AR |
| 胶塞灭菌方法变化（如湿热→辐射） | 支持灭菌/去热原过程变更的验证数据；可提取物/浸出物数据 | PAS（可考虑AR） | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | 若供应商变更灭菌方法，可考虑AR |
| 胶塞灭菌工艺参数调整 | 支持灭菌/去热原过程变更的验证数据 | CBE-30 | 2021年生物制品附录3.2.P.7节 | 对于供应商提供预灭菌胶塞并变更灭菌工艺，可考虑AR |
五、实操关键点：容易被忽略的5件事
1. 并发变更取最高类别
同时进行多项相关变更时，应提交一份补充资料，并选择其中风险最高的变更对应的报告类别。
2. 可提取物/浸出物数据几乎是必选项
无论哪种PAS/CBE-30变更，支持数据几乎都包含：确认批次数据（加速+实时稳定性）+ 可提取物/浸出物评估 + CCIT数据。
3. 比较协议（CP）是降低报告类别的好工具
FDA明确推荐使用ICH Q12中的可比性协议（Comparability Protocol）——提前与FDA商定变更的科学方法，批准后变更可从PAS降为CBE-30甚至AR。对于多条产品线共用同一包材供应商的场景，CP非常适合。
4. 玻璃供应商变更≠玻璃类型变更
这是最常见的混淆点：
– 供应商变，玻璃类型/涂层/尺寸均不变 → AR
– 供应商变，玻璃类型/涂层/尺寸有任何变化 → 需按具体变更类型申报
5. BLA比NDA/ANDA多了”年度报告”的空间
FDA对生物制品的变更管理相对灵活——同样的变更场景，BLA可能允许AR，而NDA/ANDA需要CBE-30或PAS。
六、缩写速查
| 缩写 | 英文全称 | 中文 |
|---|---|---|
| PAS | Prior Approval Supplement | 上市前补充申请 |
| CBE-30 | Changes Being Effected in 30 Days | 30天生效变更 |
| AR | Annual Report | 年度报告 |
| CCIT | Container Closure Integrity Test | 容器密封完整性测试 |
| RTS | Ready to Sterilize | 待灭菌 |
| RTU | Ready to Use | 即用型 |
| COA | Certificate of Analysis | 检验报告书 |
| BET | Bacterial Endotoxins Testing | 细菌内毒素检测 |
| NDA | New Drug Application | 新药申请 |
| ANDA | Abbreviated New Drug Application | 简略新药申请 |
| BLA | Biological License Application | 生物制品许可申请 |
| CCS | Container Closure System | 容器密封系统 |
| CMC | Chemistry, Manufacturing, and Controls | 化学、制造与控制 |
| CP | Comparability Protocol | 可比性协议 |
| PACMP | Postapproval Change Management Protocol | 批准后变更管理方案 |
本表整理自FDA《Container Closure System and Component Changes: Glass Vials and Stoppers Guidance for Industry》（2024年7月）。指南原文可访问 FDA官网 获取。
本指南为非约束性建议文件，不构成法律义务，仅代表FDA当前对相关议题的立场。
