医疗器械的化学表征旨在评估器械在最终使用情境下可能对患者带来的潜在生物危害。如生物相容性核心标准ISO 10993-1和与之相关的FDA 2016指导文件所述，化学表征是评估器械生物相容性的关键初步步骤。
对于医疗器械厂家角度而言，进行化学表征是一项复杂的任务：需要专业的团队和设备，使用极端条件进行提取实验，并借助超灵敏的分析技术进行全面专业的化学分析，并识别出种类繁多的痕量化学物质。的确，需要有经验的专业团队，根据产品特性，精心设计化学表征方案，才能够高效完成，并为化学识别阈值提供合理的解释。
如果以材料科学和制造工艺的理解为基础，进行设计和进行研究，化学表征结果必然是准确且实用的，并在整个产品生命周期中发挥重要作用。
化学表征的作用是什么？
除了获得一份全面、适合法规提交的报告之外，化学表征过程还可应用于以下方面：
- 评估原材料变更（例如树脂“等效性”）所产生的影响；
- 研判工艺变更的效果，例如新增清洁步骤或改变抛光化合物；
- 作为供应商资质认证的一部分，例如在多元化的供应链中，确保来自不同供应商的产品材料或组件具有相同的毒理学风险水平；
- 评估潜在降解产物与产品保质期、灭菌处理或高温加工步骤（如焊接、成型或激光切割）之间的关系；
- 促进采用与已上市销售器械相似材料的新医疗器械的开发和法规申报工作。
化学表征并非一成不变的方法，也无法简单套用现成的解决方案。每种医疗器械都是独特材料、制造工艺和最终使用条件的组合体。必须全面考虑所有相关因素，为分析方法的选择提供充分依据，并为对可提取物的识别提供重要背景信息。
除了依托最先进的实验室仪器和对聚合物科学的深入了解之外，伯朗氏 Brunslab Analytic团队 还将与您紧密合作，确保您的工作流程紧密围绕您的产品展开。
注意避免一些委托化学表征项目中常见的坑
- 不符合最新法规指导要求；
- 分析方法不完善；
- 对识别结果缺乏明确信心；
- 存在未知的可提取物；
- 对可提取物浓度的测量不准确。
化学风险评估流程
化学风险评估流程可以视为一个包含三个层次的结构体系：
- 信息收集；
- 可浸提物分析；
- 浸出物分析。
是否需要执行每个连续的评估层次取决于器械的具体性质和前一阶段的评估结果。
信息搜集
在化学风险评估中，首要且关键的一步是信息搜集。这一环节涵盖了搜集医疗器械的所有构造材料、添加剂包、表面处理/涂层等相关数据。除了这些组成层面的信息，此步骤还包括搜集制造加工助剂及其加工条件，例如机械油、纺丝油剂、抛光化合物和消毒方式等。为了填补成分知识的空白，或许还需要进行一些实验室研究工作。
可浸提物
对于那些材料或制造过程中存在较高风险或不确定性的设备，通常至少需要进行一项可浸提物研究。可浸提物是指在极端条件下，可能会从医疗器械中释放出的化合物，这些条件通常远超出临床使用时的预期。根据设备及其应用领域，提取条件可能包括标准、强烈或全面的方式。
可沥滤物
如果可浸提物研究显示存在潜在的毒理学风险化学物质，那么可能需要进行针对性的可沥滤物研究。可沥滤物是指在模拟最终使用条件下，从产品中迁移到周围介质中的化合物，这些条件与生理环境更为接近。
在进行可提取物和可沥滤物研究时，必须格外注意样品制备的细节，例如选择合适的溶剂和提取条件。既要确保化合物能被有效提取，又要避免对设备造成损坏或改变其性质，以免导致提取物特征失实。这就要求对预期可提取化合物的化学性质以及医疗器械的制造材料有深入的了解。同时，样品制备条件也必须适当且符合后续分析技术的要求。伯朗氏 Brunslab Analytic 在聚合物材料及其在不同溶剂中的行为方面的知识，经常会被应用于设计浸出条件。
可浸提物与可沥滤物（Extractables & Leacheables,E&L）的分析测试方法
不存在任何一种分析技术能够检测到“所有物质”。即便是像“GC-MS”这样的技术，其配置方式也多种多样，进而影响到它们所能检测到的化合物范围。因此，在化学表征研究设计中，分析方法的选择至关重要。
一般而言，我们的目标是选择那些基于预期有机和无机可提取物的方法，同时确保这些方法具有足够的灵活性，能够检测出意料之外的杂质。要想对测试方法进行细致的论证和限定，就需要对基础材料的化学性质（例如常见的添加剂）有深入的了解，并且充分认识到每种分析技术所存在的局限性。
化学表征中常用的互补技术包括以下几种。其中，许多技术都是依靠气相色谱或液相色谱分离，再结合质谱法来鉴定样品可提取物特征中的单个化学物质。
- HS-GC-MS：适用于挥发性有机化合物（VOC）
- GC-MS：适用于半挥发性有机化合物（SVOC）
- UHPLC-UV-ELSD-QTOF-MS：适用于非目标非挥发性有机化合物（NVOC）
- LC-MS：适用于目标非挥发性有机化合物（NVOC）
- ICP-MS：适用于无机/元素杂质
- IC：适用于无机物
一旦获取测试数据，并非所有检测到的化合物都需要鉴别和表征。这样会导致毒理学风险评估中花费不必要的成本和精力。
ISO 10993第18部分的最新版本（2020年修订版）正式确定了分析评估阈值（AET）的概念，定义了化合物必须被表征和评估，确定潜在风险的极限。团队需要进行AET数值的确认，这直接影响所需分析化合物的范围，并影响后继分析技术的所需的灵敏度。
由于化学风险评估的工作流程在很大程度上依赖于非目标分析方法，因此在报告结果时，一个关键的考虑因素就是要充分考虑到分析过程中可能存在的不确定性。我们必须认真考虑在可提取物的定性和定量中可能出现的不确定性（UF），并进行详细的论证。定量操作分为三个级别：估计、半定量和定量，每个级别都伴随着不同程度的不确定性。对于目标浸出研究，我们通常会选择进行定量操作。
在识别任务中，特别是当我们需要综合多个数据点以确定一个具有明确置信度的可提取物身份时，专家的判断往往是必不可少的。在某些情况下，为了获得足够可信的识别结果，我们可能需要付出更多的努力，包括内部合成参考标准，以确保我们能够得出一个关于可提取物身份的可靠结论。
特别是对于识别任务，在综合不同的数据点以分配具有明确置信度的可提取身份时，通常需要专家判断。在某些情况下，获得足够可信的识别需要更多的侦探工作，包括内部合成参考标准，以得出可提取身份的可靠结论。
ISO 10993-18:20更新对医疗器生产商意味着什么？
鉴于监管环境最近发生的巨大变化，鼓励医疗器械制造商：
- 仔细查看标准。
- 咨询专业人士。
- 如果可能，在研究开始之前向FDA提交详细的实验方案。
- 尽早开始化学表征活动。例如，在医疗器械开发过程中，在设计间歇期或验证/确认之前进行初步测试，可以节省大量后期的时间和成本。
伯朗氏 Brunslab Analytic 团队在化学风险评估研究方面经验丰富，并拥有一个符合ISO 9001/17025质量管理体系的内部分析化学实验室。我们在帮助客户进行化学表征和可提取物/可浸出物测试方面有着很多成功的经验包括最严格的医疗器械案例，通过上市前批准（PMA）途径提交的永久植入设备。请联系我们了解我们如何协助您的团队。
附： 医疗器械可沥滤物和浸出物测试的一些关键标准
- ISO 10993-1:2018 医疗器械生物学评价——第1部分：风险管理过程中的评价和测试
- ISO-10993-12-2012-医疗器械的生物评价-第12部分-样品制备和参考材料
- ISO 10993-17:2021 医疗器械的生物评价——第17部分：医疗成分的毒理学风险评估
- ISO 10993-18:2020 医疗器械的生物评价——第18部分：风险管理过程中医疗器械材料的化学表征
- FDA 2016生物相容性指南：使用国际标准ISO 10993-1，医疗器械的生物评价 – 第1部分：风险管理过程中的评价和测试
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伯朗氏实验室（Brunslab Analytic）是一家国内领先的pre-clinical CRO公司，专门从事药包材相容性研究、医疗器械化学表征、包装材料及工艺组件可提取物和浸出物（E&L）研究，提供符合药典要求的分析服务和验证服务。
