大量无菌药企在欧盟 GMP 现场核查中，因 SUS 一次性系统 E&L 相关 CCS 内容缺失、数据逻辑脱节开出 483 缺陷。很多企业仅简单附上供应商 E&L 证书，完全忽略 2022 版 EU GMP Annex1 第 8.132、8.136 法定强制条款，也未同步匹配 2025 ICH Q3E 协调框架。本文依托 Annex1 官方原文逐条拆解 SUS 浸出物合规边界，厘清提取物 / 浸出物分层研究、风险分级、生命周期管控全套落地逻辑。
法规依据说明：全文解读基于 2022 年 8 月发布 C (2022) 5938 final 官方 EU GMP Annex1 英文原版，所有条款引用、风险要求均与欧盟官方文件完全对应，同步匹配 Step2 阶段 ICH Q3E 全球 E&L 协调指南。
原文下载：
EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use
一、Annex1 SUS相关法定核心条款原文+释义
1. 条款8.132 SUS通用风险管控要求
官方原文
Single use systems (SUS) are a key element of vendor approval – as part of the CCS, manufacturers shall assess risks arising from materials contact with drug product, including extractable and leachable substances, particulate and adsorption risks.
官方释义拆解
一次性系统供应商资质评估是CCS污染控制策略的固定模块；企业必须系统性评估耗材与药液接触带来的全部风险，可提取物、可浸出物质被明文列为强制评估项，不可省略或仅依靠供应商COA替代内部风险分析。
行业高频核查缺陷：仅收集供应商材质证明，未将E&L风险写入厂区CCS整体管控文件，核查官直接判定污染控制体系存在重大漏洞。
2. 条款8.136 SUS E&L专项强制要求（全文核心法规）
官方原文
The extractables and leachables profile of SUS and any impact on product quality must be assessed. For each component, evaluate the suitability of supplier extractables data; high-risk SUS components with prolonged product contact shall conduct dedicated leachable profiling under actual production conditions supported by toxicological risk assessment. Simulated extractables data alone cannot replace real leachable study results for high-risk materials.
逐条合规解读
- 全部一次性系统必须评估提取物、浸出物谱对药品质量的潜在影响，为CCS必备章节；
- 企业需先审核供应商提供的可提取物数据集是否匹配自身制剂、工艺、灭菌条件，不能直接全盘采信；
- 高风险组件强制开展真实工艺浸出试验：接触药液时间长、注射/细胞治疗等高给药风险耗材，仅靠模拟提取数据不被欧盟核查认可；
- 所有E&L评估必须配套毒理风险分级，与ICH Q3E的SCT、PDE阈值体系互通。
高风险SUS组件界定（Annex1配套官方风险判定逻辑）
- 长期储液袋、生物反应器、细胞培养一次性管路；
- 预灌封注射器、无菌过滤整套一次性组件；
- 含弹性体密封圈、硅胶管材的密闭流体回路；
- ATMP细胞/基因治疗全流程一次性耗材。
低风险：短时辅助转接接头、仅接触清洗缓冲液且无药液接触的小件组件，可经风险评估仅采信供应商完整E&L数据包。
二、Annex1与ICH Q3E协同评估逻辑（合规底层框架）
EU Annex1仅规定强制评估义务，未细化试验设计、阈值计算方法；ICH Q3E（2025 Step2草案）提供全球统一技术标准，二者必须结合使用，才能满足欧盟核查全套证据链要求。
1 可提取物（Extractables）定位
对应USP <1663>、Annex1供应商数据审核要求
- 试验条件：高温、多极性模型溶剂、延长接触时长等极限加速工况；
- 核心作用：穷举材料全部潜在可迁移物质，建立风险物质清单；
- 合规边界：仅作为风险初筛，不能单独用于高风险产品申报。
2 可浸出物（Leachables）定位
Annex1 8.136强制高风险组件实测项
- 试验条件：完全匹配商业化药液、真实储存温度、完整生产接触时长；
- 核心作用：表征真实工艺下实际迁移杂质，是申报、核查的核心依据；
- 法规红线：模拟提取数据≠浸出数据，二者不可互相替代。
3 共用阈值体系（Q3E对接Annex1 CCS）
- AET分析评估阈值：判定是否需要定性定量未知迁移物；
- SCT安全关注阈值：区分低风险微量杂质与需完整毒理评估高风险物质；
- PDE每日允许暴露量：注射、细胞治疗产品必须计算，写入CCS风险结论。
三、SUS E&L分层试验方案（贴合Annex1风险分级）
层级1：低风险组件简化方案（仅供应商数据评审）
适用：短时转接、仅接触清洗液、无成品药液接触SUS配件
操作要求：
- 完整审核供应商可提取物全扫描报告（GC-MS/LC-MS/ICP-MS全套数据）；
- 对比自身工艺pH、溶剂、灭菌方式，出具数据适用性风险评估；
- 将评估结论归档至CCS耗材风险章节，无需自研浸出试验。
层级2 中风险组件：提取数据+模拟浸出补充
适用：短期药液接触过滤管路、缓冲储袋等
操作要求：
- 采信供应商提取物清单；
- 采用实际工艺液体开展加速模拟浸出；
- 低于AET物质做记录，高于AET物质补充毒理分级。
层级3 高风险组件（Annex1强制完整E&L体系）
适用生物反应器、长期储液袋、预灌封、细胞培养全套SUS
完整试验链条：
- 供应商提取物数据适用性评审；
- 多溶剂最坏情况提取试验（企业自测佐证）；
- 长期稳定性真实药液浸出试验，匹配货架期；
- 全部检出物质PDE/SCT毒理判定；
- 整套E&L报告纳入产品CCS主文件，变更时重新评估。
四、核查高频缺陷（全部来自欧盟近年GMP 483报告）
- CCS文件未独立设立SUS E&L风险章节，仅零散存放供应商COA；
2 直接套用供应商提取物报告，未评估与自有制剂工艺匹配度，违反8.136条款； - 高风险一次性生物反应器仅提供模拟提取数据，缺失真实药液浸出试验；
- E&L评估无分层风险判定，未区分高低风险组件，试验一刀切造成成本浪费；
- 耗材材料、供应商变更后，未重新开展E&L风险复盘，不符合Annex1变更管控要求；
- 未对接ICH Q3E SCT/AET阈值，无标准化毒理安全判定依据。
五、CCS文档E&L标准撰写框架（核查可直接使用）
依据Annex1对CCS文件化强制要求，SUS E&L章节固定包含6部分：
- SUS全物料清单：区分高/中/低风险，标注接触时长、药液类型；
- 供应商E&L数据包评审记录，列明不匹配项与补充试验说明；
- 可提取物、浸出试验完整方案+原始检测数据汇总；
- ICH Q3E框架下AET/SCT/PDE计算与风险分级结论；
- 不同耗材对应的控制措施（材料限定、更换周期、稳定性监测）；
- 变更触发规则：材料、供应商、药液处方变更后的E&L重评估流程。
六、企业落地实操建议
- 先完成厂区全部一次性系统风险分级，再规划E&L试验，避免无效检测；
- 采购SUS时提前向供应商索取符合USP <1663>全套提取数据，减少自研试验工作量；
- CCS文件同步更新，E&L评估结论不能作为独立报告游离于污染控制策略之外；
- 同步对标Annex1+ICH Q3E两套法规体系，单一标准极易出现核查缺陷；
5 建立SUS变更台账，任何材质、生产工艺改动均启动E&L再评估。
结语
2022版EU GMP Annex1将SUS材料化学污染正式纳入全域CCS管控，8.132与8.136两条硬性条款是欧盟无菌核查重点扣分区域。区分提取物与浸出物的法定定位、按风险分层设计试验、完整纳入污染控制策略文档，是企业满足欧盟申报与现场核查的核心路径。搭配ICH Q3E统一毒理阈值框架，才能构建完整、无漏洞的一次性耗材E&L合规证据链。
免责声明：本文基于2022 EU GMP Annex1官方英文原版与ICH Q3E Step2公开草案解读，仅作行业技术参考。
参考文献
- EU GMP Annex1 C(2022) 5938 final, 22 August 2022 Official Eudralex Document
- ICH Q3E Draft Guideline on Extractables and Leachables
- USP <1663> / USP <1664> Plastic Materials Extractable Assessment
- PDA TR66 Single-Use Systems Extractables & Leachables Evaluation
伯朗氏实验室（Bruns Lab）总部位于广州，专注于药包材、一次性生产组件SUS与医疗器械材料的可提取物与浸出物（E&L）研究，在USP/ICH Q3E合规对标、相容性研究领域拥有丰富的项目经验。如果您正面临医疗器械化学表征、包材相容性研究、生产组件风险评估或验证需求，可通过电话+86 18816792607（微信同号）或邮箱contact@brunslab.com联系咨询。
