2025年版《中国药典》将于10月1日起正式施行，其中新增的0862元素杂质通则是与国际 ICH Q3D 协调实施的重要里程碑。同年8月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在”信息公开-共性问题”专栏发布了关于化学原料药元素杂质评估与控制的官方解答，从方法建立、验证、实测数据要求到控制策略选择逐一明确。
这意味着：元素杂质研究已从”ICH Q3D框架理解”阶段，正式进入”怎么做到位”的实操深水区。本文结合 CDE 共性问答原文，逐条梳理药包材相容性研究与制剂申报中最容易被问到的五个高频缺陷，并给出整改方向。
一、基本原则：ICH Q3D 是主框架，药典0862是对应关系
CDE 明确：化学原料药中元素杂质的可接受浓度限度，应参考 ICH Q3D(R1/R2) 中所述的原则及 PDE 值来确定。具体适用哪条路径，取决于制剂的日摄入量和实测数据水平：
- 方法1（通用组分限度，10g基准）：当制剂日摄入量 ≤ 10g，或制剂最大日摄入量和/或给药途径尚不确定时适用。
- 方法2a（各组分通用限度，日摄入量基准）：当制剂日摄入量 > 10g，或日摄入量 ≤ 10g 但实测水平高于方法1限度时适用。
2025年版药典通则0862明确：本通则规定的限度不直接适用于原料药和辅料。但制剂企业可使用原料药/辅料生产企业的元素杂质测定数据或风险评估报告，来证明最终制剂符合限度要求。
二、高频缺陷一：方法来源不清，验证不充分
CDE 要求：需建立具有专属性和灵敏度的方法对元素杂质进行测定，并进行科学的方法学验证。审评中常见问题：
- 直接引用 USP <232> 或 ChP 0802 方法，未根据实际样品基质进行专属性确认
- 前处理方法（消解/微波消解/湿法消解）选择与样品类型不匹配，导致回收率异常
- 检出限（LOD）/定量限（LOQ）未结合实际方法验证数据，仅引用文献值
伯朗氏实验室实务建议：元素杂质分析方法必须针对具体样品（原料药/制剂/包材浸出液）进行完整的专属性、精密度、准确度验证。ICP-OES 适用于高浓度元素（如 Na、K、Ca），ICP-MS 适用于痕量元素（As、Cd、Hg、Pb）。方法选择应基于目标元素的预期浓度范围，而非一刀切。
三、高频缺陷二：实测数据批次不足
CDE 明确要求：元素杂质的实测水平，需至少提供连续3批具有商业化代表性的原料药成品，或连续6批代表性中试规模的数据。鼓励提供更多批次的商业化代表性数据。对于矿物来源原料药，建议提供更多批次。
审评常见问题：
- 仅提供研发阶段小试样品数据，不能代表商业化生产
- 批次数满足，但取样方案不具代表性（未说明取样点位、混样策略）
- 检测数据缺失溯源信息（仪器型号、检测日期、操作人员）
四、高频缺陷三：风险评估与实测数据脱节
ICH Q3D 的核心逻辑是”风险评估指导检测，检测数据验证风险评估”。CDE 共性问答强调了两者的闭环关系：识别潜在元素杂质来源 → 评估可能性 → 将 PDE 值转换为各组分的浓度限度 → 以实测数据与限度对比，形成控制策略。
伯朗氏实验室实践警示：对于缓释制剂或复杂给药系统（如预灌封注射器），元素溶出率可能仅为总含量的10%~30%，纯以总量计算PDE存在高估风险，可能导致不必要的工艺变更。应结合实际溶出/迁移数据推导各元素的实测允许限度。
五、高频缺陷四：控制策略选择缺乏依据
CDE 明确了 ICH Q3D 规定的四种控制策略（Option 1~4），要求在申报资料中说明选择依据。常见问题：
- 声称采用”供应商数据控制”（Option 3），但未提供充分的供应商审计报告或数据支持
- 方法1限度超限后，未经充分论证直接切换为方法2b，缺乏系统性风险评估
- 未对所有1类和2A类元素逐一说明排除依据
六、高频缺陷五：生命周期管理缺位
ICH Q3D(R2) 新增了元素杂质生命周期管理要求，CDE 共性问答也明确提及持续监测的重要性。常见缺陷：
- 申报资料将元素杂质研究写成”一次性工作”，未说明变更触发条件下的再评估策略
- 供应商变更（原料药厂家、辅料来源、包材供应商）后未重新评估元素杂质风险
- 生产规模放大后未补充代表性批次数据
七、ICH Q3D(R1) vs. ChP 0862：限度对照速查表
| 元素 | ICH Q3D PDE（μg/天） | 常用检测方法 | 实操要点 |
|---|---|---|---|
| As（无机砷） | 口服5 / 吸入0.5 | ICP-MS（HPLC-ICP-MS形态分析） | 形态分析区分有机/无机砷 |
| Cd（镉） | 口服2 / 吸入0.3 | ICP-MS | R2纠正了吸入途径PDE |
| Hg（汞） | 口服3 / 吸入0.3 | ICP-MS（冷原子吸收补充） | Hg需冷消解前处理 |
| Pb（铅） | 口服5 / 吸入0.5 | ICP-MS / ICP-OES | 环境背景高，注意取样防污染 |
| Co、V、Ni | 各论规定 | ICP-MS | 2A类元素需全面评估 |
| Pd（钯） | 催化剂残留 | ICP-MS | Suzuki偶联催化剂常见来源 |
八、Q&A：高频问题解答
Q1：元素杂质研究必须用ICP-MS吗？
答：不一定。ICP-MS 灵敏度高（可达 ppt 级），适合 As、Cd、Hg、Pb 等痕量元素；ICP-OES 适用于浓度较高的元素（如 Na、Mg、Ca、Zn）。方法选择应以目标元素的预期浓度范围和限度为依据。
Q2：制剂申报时，原料药和辅料的元素杂质数据可以复用吗？
答：可以，但需满足条件：制剂企业使用原料药/辅料生产企业的元素杂质测定数据或风险评估报告，来证明最终制剂符合限度要求。数据需具有代表性（商业化批次）和可追溯性。
Q3：ICH Q3D(R2) 相比 R1 有哪些重要更新？
答：①纠正 Cd 吸入途径 PDE（2μg/ml→3μg/ml）；②增加皮肤途径 PDE；③修订 Au、Ag 各论；④纠正 Ni 吸入途径 PDE。
Q4：元素杂质超限后，应该怎么处理？
答：首先确认数据真实性（复测验证）；然后分析超限原因（来源识别）；再制定控制策略（工艺改进/供应商管理/增加纯化步骤）。不建议直接以”检测数据低于限度”掩盖来源控制问题。
Q5：多元素同时检测时，不同元素的验证可以共用一份报告吗？
答：可以，但前提是所有元素使用相同的样品前处理方法、相同的仪器参数。对于不同前处理要求的元素（如 Hg 需要冷消解），需单独验证。
📌 参考文献：
- 国家药品监督管理局药品审评中心（CDE），《根据ICH Q3D指导原则及2025年版〈中国药典〉如何进行化学原料药元素杂质的评估和控制？》，2025年8月28日发布
- ICH Q3D(R2)：Elemental Impurities Guidance，2022年4月26日实施
- 《中国药典》2025年版 0862 元素杂质通则，2025年10月1日起施行
- USP <232> / EP 5.0 / ChP 2020 四部 0802
