2026年6月23日，云南省药品监督管理局省审评中心发布了《已上市化学药品变更包装材料和容器药学研究资料撰写指南（试行）》。
这份指南针对的是中等变更情形——不改变药品保护性、功能性、安全性和质量，且药包材登记状态为A的情况。指南正文就是一份可直接填写的申报模板，涵盖了从变更原因描述到稳定性研究的全套资料框架。
本文提取指南正文中的所有申报表格模板，每个表格均附带完整示例行，供药企RA和研发人员直接参照填写。
指南原文：已上市化学药品变更包装材料和容器药学研究资料撰写指南试行
一、指南基本信息
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 依据 | 《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《中国药典》2025版等 |
| 适用范围 | 已上市化学药品变更直接接触药品的包装材料和容器（中等变更，登记状态A） |
| 版本 | 试行版，2026年6月23日发布 |
| 发布机构 | 云南省药品监督管理局省审评中心 |
二、申报资料框架
申报资料在CDE”药学研究资料”模块提交，主体结构如下：
1. 说明变更原因及具体情况（含变更情况描述表）
2. 描述变更前后药包材情况，列出变更后药包材质量标准
3. 变更前后药包材相关特性对比研究
4. 药包材相容性研究
5. 包装密封性研究
6. 包装工艺验证
7. 无菌/灭菌工艺验证（如涉及）
8. 变更后样品检验
9. 稳定性考察
10. 其他要求
三、核心申报模板表格（含示例）
3.1 变更情况描述表
这是整份资料的”入口”——明确变更类型、原因和关联变更情况。
表1：变更情况描述
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 变更事项 | ⑤ 变更注射剂的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状 |
| 变更原因 | 原供应商（XXX公司）因产能调整停止供货，拟变更为YYY公司同类产品。新供应商同品种已在XX个已上市注射剂产品中使用，具有相同给药途径的成功案例。 |
| 变更的具体内容 | 将XX注射剂（规格：10mL:100mg）的外包装由原有2mL管制注射瓶（供应商：XXX，批号：LOT2024001）变更为2mL中硼硅玻璃管制注射瓶（供应商：YYY，批号：LOT2025001）。变更前药包材不再使用。 |
| 变更研究项目及结果概述 | 完成了变更前后药包材相关特性对比、等同性评估、相容性研究（提取试验+迁移试验）、密封性再验证（真空衰减法+微生物挑战法）、包装工艺验证及3个月加速/长期稳定性考察。结果显示变更后样品与变更前质量一致，密封性符合要求，稳定性趋势一致。 |
| 是否涉及关联变更、关联变更情形及关联变更类别 | 否 |
| 是否涉及多地址生产或委托生产 | 否 |
| 是否为集采产品 | 否 |
| 稳定性试验方案是否与CDE批准的一致 | 是 |
| 自评估结论 | 本次变更不涉及药品处方、生产工艺、质量标准变更，变更后药包材与制剂具有良好的相容性，密封性符合要求，稳定性不低于变更前，符合中等变更要求。 |
⚠️ 重要注意事项：
– 多剂量液体制剂与半固体制剂，增加装量需按”增加规格“申报，不是包材变更
– 变更原因不应以”市场需求”为由，须从临床用药需求和药包材保护性角度论述
– 药品包装规格应满足临床用药的功能性、方便性和经济性需要
3.2 变更前后药包材信息汇总表
表2：变更前后药包材信息汇总（含示例）
| 项目 | 变更前 | 变更后 |
|---|---|---|
| 药包材类型/名称 | 中硼硅玻璃管制注射瓶（2mL） | 中硼硅玻璃管制注射瓶（2mL） |
| 药包材生产商 | XXX药用玻璃有限公司 | YYY药用包装材料有限公司 |
| 执行标准 | YBB00062005-2015 | YBB00062005-2015 |
| 登记号/登记状态 | B20190012345 / A | B20250067890 / A |
| 规格 | 2mL，管径13mm，型号：KB-2 | 2mL，管径13mm，型号：YB-13 |
📌 应提供变更后药包材的证明性文件：购货凭证、使用授权书、出入厂检验报告等
3.3 变更后药包材质量标准对比表
表3：变更后药包材质量标准对比（含示例）
| 检验项目 | 变更后供应商标准 | 持有人内控标准 | 对比 |
|---|---|---|---|
| 玻璃类型 | 中硼硅玻璃（I类玻璃） | 中硼硅玻璃（I类玻璃） | 一致 |
| 耐水性 | ≤0.05mL/g（GB/T 6579） | ≤0.05mL/g | 一致 |
| 耐酸性 | 不应有可见脱落浸蚀物 | 不应有可见脱落浸蚀物 | 一致 |
| 耐碱性 | 不应有可见脱落浸蚀物 | 不应有可见脱落浸蚀物 | 一致 |
| 内应力（光程差） | ≤40nm/mm | ≤35nm/mm | 持有人标准严于供应商 |
| 外径 | 13.00±0.20mm | 13.00±0.15mm | 持有人标准严于供应商 |
| 壁厚 | 0.90±0.10mm | 0.90±0.08mm | 持有人标准严于供应商 |
⚠️ 注意：应关注供应商药包材标准及持有人内控标准是否符合2025版《中国药典》的要求
3.4 变更前后药包材相关特性检验结果对比表
表4：变更前后药包材相关特性检验结果对比（含示例）
| 检验项目 | 限度规定 | 变更前 | 变更后 | 对比结果 |
|---|---|---|---|---|
| 内应力（光程差） | ≤40nm/mm | 22nm/mm | 19nm/mm | 变更后更优 |
| 耐水性（GB/T 6579） | ≤0.05mL/g | 0.018mL/g | 0.015mL/g | 一致，趋势相近 |
| 折断力 | 30~80N | 52N | 49N | 一致 |
| 玻璃颗粒法耐水性 | 100号筛不溶物≤0.1mL | 0.032mL/g | 0.028mL/g | 一致 |
| 外径（mm） | 13.00±0.20 | 13.02 | 13.01 | 一致 |
| 壁厚（mm） | 0.90±0.10 | 0.92 | 0.91 | 一致 |
评价：变更前后药包材相关特性检验结果无显著差异，变更后样品特性均符合规定，且与变更前趋势一致，支持等同性结论。
⚠️ 注意：
– 药包材检测结果应列出具体数值，不应以”符合规定”、限度值等表述
– 出厂/入厂检验报告应包含质量标准中所有项目的检测结果
3.5 药包材相容性研究：样品信息表
表5：相容性研究药包材基本信息（含示例）
| 药包材名称 | 批号 | 厂家 | 规格 |
|---|---|---|---|
| 中硼硅玻璃管制注射瓶 | LOT2025001 | YYY药用包装材料有限公司 | 2mL，管径13mm |
| 氯化丁基橡胶塞（覆膜） | LOT2024018 | ZZZ橡胶制品有限公司 | 13mm覆膜塞 |
| 铝塑组合盖 | LOT2025005 | WWW包装材料厂 | 13mm |
表6：相容性研究制剂基本信息（含示例）
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 批号 | 20250101、20250102、20250103 |
| 批量 | 50000支/批 |
| 生产日期 | 2025年01月 |
| 生产地点 | XXX制药有限公司制剂车间 |
| 规格 | 10mL:100mg |
| 装量 | 10mL/支 |
3.6 包装工艺验证对比表
表7：变更前后包装工艺对比（含示例）
| 项目 | 变更前 | 变更后 |
|---|---|---|
| 设备 | 半自动灌封联动线（型号：KGF-01，XXX制药机械） | 半自动灌封联动线（型号：KGF-02，YYY制药装备） |
| 工艺参数 | 灌装速度：60支/分钟；充氮流量：0.5L/支；轧盖扭矩：8~12N·m | 灌装速度：60支/分钟；充氮流量：0.5L/支；轧盖扭矩：8~12N·m |
| 中间过程控制 | 装量差异在线检测（每15分钟抽5支）；外观灯检（100%） | 装量差异在线检测（每15分钟抽5支）；外观灯检（100%） |
| 评价 | — | 变更前后包装工艺参数一致，仅设备型号更新，不影响工艺过程控制能力 |
表8：包装工艺验证总结（含示例）
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 验证时间 | 2025年1月10日~1月20日 |
| 验证地点 | XXX制药有限公司制剂车间 |
| 验证批号 | 20250101、20250102、20250103 |
| 批量 | 50000支/批（商业化批量） |
| 验证项目 | 装量差异、外观、密封性（真空衰减法）、轧盖外观 |
| 可接受标准 | 装量差异±5%；外观100%合格；真空衰减法≤1.0×10⁻⁶ mbar·L/s；轧盖完好率≥99.9% |
| 偏差情况 | 无偏差 |
| 结果 | 全部符合规定 |
3.7 稳定性考察：样品信息表
表9：稳定性考察样品情况（含示例）
| 项目 | 变更前 | 变更后 |
|---|---|---|
| 制剂批号 | 20230101 | 20250101、20250102、20250103 |
| 规格 | 10mL:100mg | 10mL:100mg |
| 涉及变更的药包材/容器 — 名称 | 中硼硅玻璃管制注射瓶 | 中硼硅玻璃管制注射瓶 |
| 涉及变更的药包材/容器 — 生产商 | XXX药用玻璃有限公司 | YYY药用包装材料有限公司 |
| 涉及变更的药包材/容器 — 批号 | LOT2024001 | LOT2025001 |
| 原料药来源 | A原料药（登记号：Y20190001） | A原料药（登记号：Y20190001） |
| 生产日期 | 2023年1月 | 2025年1月 |
| 生产地点 | XXX制药有限公司制剂车间 | XXX制药有限公司制剂车间 |
| 批量 | 50000支（注册批） | 50000支/批（商业化批量） |
| 是否为商业化生产批量 | 是 | 是 |
| 批次类型 | 注册批 | 常规生产批 |
3.8 稳定性考察方案表
表10：常规稳定性考察方案主要信息（含示例）
| 项目 | 长期试验（变更前） | 长期试验（变更后） | 加速试验（变更前） | 加速试验（变更后） |
|---|---|---|---|---|
| 考察条件 | 25℃±2℃/60%±5%RH | 25℃±2℃/60%±5%RH | 40℃±2℃/75%±5%RH | 40℃±2℃/75%±5%RH |
| 放置方式 | 正置+倒置 | 正置+倒置 | 正置+倒置 | 正置+倒置 |
| 考察时间 | 0、3、6、9、12、18、24月（已完成至24月） | 0、3、6、9、12月（申报时提供3月数据） | 0、1、2、3、6月（已完成至6月） | 0、1、2、3月（申报时提供3月数据） |
| 考察项目 | 性状、pH、有关物质、含量、渗透压、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌 | 性状、pH、有关物质、含量、渗透压、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌 | 性状、pH、有关物质、含量、渗透压、不溶性微粒 | 性状、pH、有关物质、含量、渗透压、不溶性微粒 |
⚠️ 稳定性条件设置要点：
1. 参照《中国药典》《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》
2. 注射剂：正置+倒置（考察最差放置方向）
3. 含功能性辅料制剂（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）：提供稳定性考察末期样品相容性研究资料
表11：使用中产品稳定性考察方案（如涉及，含示例）
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 取样方案 | 模拟临床使用方法：每日开启1次，每次暴露2分钟，连续7天 |
| 考察条件（放置温度；放置时间） | 25℃±2℃，放置35天（含7天使用模拟+28天放置） |
| 考察指标 | 性状、pH、有关物质、含量、无菌 |
3.9 稳定性数据汇总表
表12：长期稳定性考察结果数据汇总表（含示例）
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 品种名称 | XX注射液 |
| 批号 | 20250101 |
| 批量 | 50000支 |
| 规格 | 10mL:100mg |
| 包装 | 中硼硅玻璃管制注射瓶+覆膜胶塞+铝塑组合盖 |
| 试样放置地点（稳定性试验箱编号） | 恒温恒湿箱#01（长期）、#02（加速） |
| 考察条件 | 长期：25℃±2℃/60%±5%RH；加速：40℃±2℃/75%±5%RH |
| 试验起止时间 | 2025年1月10日至2025年4月10日（已完成0月、1月、2月、3月） |
| 执行标准 | YBH1234567-2023 |
| 试验依据 | 《中国药典》2025版 / 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》 |
| 考察项目 | 限度要求 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 |
|---|---|---|---|---|---|
| 性状 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| pH值 | 6.8~7.5 | 7.1 | 7.1 | 7.2 | 7.2 |
| 有关物质（单个杂质） | ≤0.5% | 0.08% | 0.10% | 0.12% | 0.14% |
| 有关物质（总杂质） | ≤1.0% | 0.21% | 0.25% | 0.28% | 0.32% |
| 含量 | 90.0%~110.0% | 99.8% | 99.6% | 99.3% | 99.1% |
| 不溶性微粒（≥10μm） | ≤6000个/容器 | 280 | 295 | 310 | 325 |
| 不溶性微粒（≥25μm） | ≤600个/容器 | 18 | 22 | 25 | 28 |
| 细菌内毒素 | ≤0.5EU/mL | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 无菌 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
⚠️ 稳定性数据分析结论（申报示例）：
变更后样品（批号：20250101、20250102、20250103）在长期试验（25℃±2℃/60%±5%RH）3个月考察期内，各项考察指标均符合规定，变化趋势与变更前样品一致，无显著性差异。杂质水平略有上升趋势但均远低于限度要求，含量稳定，整体稳定性不低于变更前。
四、相容性研究章节：撰写提示
指南中的相容性研究章节规定了提取试验、迁移试验、吸附试验和安全性评价的标准格式。关键要点：
1. 提取试验需说明：提取溶液类型、提取条件（温度、时间、生产工艺条件）、检测方法、检测项目（元素杂质、不挥发/挥发性有机化合物、亚硝胺类化合物等全扫描）、结果描述与毒理学评估
2. 迁移试验需说明：检测条件（加速/长期）、样品放置方式（正置/倒置）、考察时间点、检测项目及方法验证
3. 吸附试验需说明：制剂与包材接触后，含量及关键指标无明显变化
4. 安全性评价需汇总：实际检出量、每日最大摄入量、安全暴露量及依据
五、密封性研究章节：撰写提示
注射剂密封性研究是重点，指南要求至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）。核心要点：
| 方法类型 | 说明 |
|---|---|
| 微生物挑战法（概率性方法） | 需提供阳性瓶校准证书、微生物种类/来源/菌液浓度，培养基种类、暴露时间 |
| 确定性方法（如真空衰减、氦质谱等） | 需提供设备型号、检测参数、灵敏度验证 |
| 方法关联性 | 需证明确定性方法的灵敏度不低于微生物挑战法 |
⚠️ 若密封性方法验证由第三方机构完成，须进行方法转移，证明生产企业使用同等设备、人员可达到相同检出效果
六、实操提示：最容易出错的5个地方
1. 变更前样品要有代表性
指南明确：变更前样品首选临床试验批、BE批、注册批，不是随便拿个生产批就行。
2. 规格变更 ≠ 包装规格变更
多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变条件下增加装量——按增加规格申报，不是按包材变更申报。
3. 同一制剂多规格可以选代表规格研究
若原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选代表性规格研究；否则每个规格均需研究。
4. 多项变更一起报，取最高类别
变更药包材的同时关联其他变更事项，应对各项变更分别明确类别，并在备案表中填写，取最高类别作为整体申报类别。
5. 稳定性数据不是”符合规定”四个字
检测数值的项目（水分、有关物质、不溶性微粒等）必须写具体数值，不能用”符合规定”代替。
