2026年5月1日起，一项正式具有药典地位的强制性标准开始生效：USP <665>《用于生产人用药品和生物制品的塑料组件和系统》。该章节在 在行业实践中已被广泛视为强制性合规要求，监管机构可在执法中引用。
一个容易混淆的背景需要先说清楚：USP <665>与最终药品包装容器无关。它的范围是生产过程中与工艺流接触的所有聚合物组件——从生物反应器袋、滤壳、管路，到灌装歧管、连接器、色谱柱壳体。而药品的最终包装容器（瓶、预充针、西林瓶），由USP <661.1>/<661.2>和<1663>/<1664>覆盖。这是两套完全不同的体系。
USP <665>的”双章节”结构：要求与指导的分工
理解USP <665>，必须同时理解它的”搭档”：USP <1665>。
USP <665>告诉你”必须做什么”：规定了提取溶剂、温度、时间、报告格式，以及不同风险等级的测试要求。它是要求性章节。
USP <1665>告诉你”如何思考”：提供了风险评估框架——四维度风险矩阵、缓解因素、替代方法的使用理由。它是信息性章节，但监管机构在审评中会引用它。
USP <1665>明确了一个关键事实：风险评估模型的目的是将组件归类为低风险、中风险、高风险三个等级，与USP <665>的三个测试级别一一对应。但USP <1665>的示例矩阵只是”示例”
企业可以采用BioPhorum模型、ELSIE方法或内部建立的科学模型，只要最终能与<665>的三个风险等级对齐。BioPhorum的白皮书对此有一个务实的提醒：经验丰富的审计人员更关注关键风险因素是否与终端用户的特定制造环境相关，而非机械地套用某个特定矩阵。
监管姿态：不是强制，但”期待”已非常明确
USP在2022年的通告中明确说明：”章节编号低于<1000>不会自动成为强制性一般章节，除非在通则、各论或其他低于1000的章节中被引用。”——这意味着USP <665>在技术上不是强制性法规。
但这层窗户纸在实践中已经被捅破。BioPhorum的白皮书引用了两个代表性监管反馈案例：审评机构直接要求”按USP <1665>进行风险评估”和”提供USP <665>和<1665>的全套E&L图谱”。这不是建议，是要求。
这种”不强制但期待”的监管姿态，其结果是：全球主要CRO的实验室预约排期在2025年下半年已经出现显著拥堵。一家大型CDMO的质量负责人曾在行业会议上表示：”我们几乎要为每个高风险组件的USP <665>测试排期提前6个月。”
适用范围：比”一次性系统”宽得多
USP <665>的一个常见误解是它只针对一次性使用（Single-Use）的组件。实际上，其范围覆盖所有在药品和生物制品制造中与工艺流接触的聚合物组件和系统，无论是一次性使用还是多次使用。
在范围内：管路、连接器、歧管和袋子；滤壳和滤膜；一次性生物反应器和混合系统；色谱柱壳体；细胞培养微载体；灌注生物反应器和连续病毒灭活系统。
不在范围内：最终容器密封系统；药品初级包装材料（由USP <661.1>/<661.2>覆盖）；辅助器具（如勺子、漏斗、量筒等低接触风险器具）；小分子原料药（API）的生产（用作前体的API需逐案评估）。
特别值得注意：USP <665>明确涵盖了抗体药物偶联物（ADC）、重组蛋白、疫苗、细胞和基因治疗产品（CGT）等新兴疗法的制造过程。
风险分级框架：低、中、高三个等级意味着什么
USP <665>的核心是基于风险的分级测试框架。组件被分为三个风险等级，每个等级对应不同的测试要求：
| 风险等级 | USP <665>测试要求 | 典型场景 |
|---|---|---|
| 低风险 | 50%乙醇提取 → NVR + 紫外吸光度 | 上游早期工艺、瞬态接触组件 |
| 中风险 | 50%乙醇提取 → 有机可提取物谱图 | 中游纯化步骤、储存袋 |
| 高风险 | 多溶剂提取物谱图 + 元素分析 | 最终纯化、formulation、灌装组件 |
BioPhorum的风险评估矩阵提供了更细粒度的评分系统：
基于沿生产流的距离（DAS）、接触温度（ET）、接触持续时间（ED）、工艺流相互作用（PFI）和稀释比（DR）五个维度加权评分，最终分为低（1.0-3.6）、中（3.7-6.2）、高（6.3-9.0）。
一个重要结论：USP <665>和BioPhorum的风险评估通常产生相同结果或相差一个等级。对于差异，没有一致的趋势表明某一模型系统性更保守——在某些情况下，每个模型可能产生更高或更低的评分。
为什么不是所有供应商都能在2026年5月前准备好
BioPhorum白皮书清醒地指出：截至USP <665>正式生效，并非所有组件都能拥有完整数据包。这主要影响上游或非常早期下游应用中使用的组件，以及一般小型零部件。
原因很实际：
- 测试成本高：完整的USP <665>高风险测试包包括多种溶剂、多个时间点、全套分析仪器（GC-MS、LC-MS、ICP-MS），单个组件的测试费用可能达到数万美金
- 组件种类极广：上游工艺组件的尺寸、材料组合千变万化，为每一个变体生成完整数据包在时间上不现实
- 低风险数据无明确验收标准：USP <665>并未为低风险数据建立明确的验收标准，这让供应商和终端用户在投入资源时缺乏明确回报预期
BioPhorum的共识是：对于使用受控材料制造、满足基线材料要求、且表面积占比极小（小于整个组装件接触表面积的1%）的组件，可以采用替代风险缓解措施，如评估其是否符合BioPhorum低风险应用资格要求，或依赖历史数据和先验知识。
终端用户的责任：供应商数据只是起点
USP <665>明确声明：组件用户承担确定如何将本章应用于特定操作的责任。 这句话意味着，即使供应商提供了完整的USP <665>提取物数据包，终端用户仍需要：
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根据自身工艺条件进行风险分类：同一组件在不同工艺中可能被归类为不同风险等级。例如，一个过滤器在最终灌装步骤中是高风险，在上游澄清步骤中可能是中风险。
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评估下游清除能力：超滤/透析过滤（UF/DF）等下游纯化步骤已被多项研究证实能有效清除大部分有机PERLs和元素杂质。Sun等人在Biotechnology Progress（2023）的研究表明，经过9个透析体积后，log P < 4的有机PERLs可实现近乎理想的清除；Dorival-Garcia等人在J Pharm Biomed Anal（2025）的研究进一步表明，22种元素中18种可在10个透析体积后实现>97%的清除。
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进行累积评估：最终药品可能含有从整个制造过程中所有材料浸出的分子的累积总和。这需要将各个组件的提取物数据按接触表面积和工艺体积进行缩放。
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与毒理学阈值比较：将计算出的PERL水平与安全阈值比较，如AET（分析评估阈值）、SCT（安全关注阈值，通常0.15μg/天）、TTC（毒理学关注阈值，通常1.5μg/天）或化合物特定的PDE。
立即行动：从”够用就行”到系统化准备
BioPhorum白皮书最后有一句话值得记住：”USP <665>的目标不是制造不必要的测试负担，而是通过标准化实现更高效、更一致的风险评估——但这一目标的实现，需要全行业的协作和务实态度。”
🟢 伯朗氏实验室可提供：USP <665>/<1665>框架下的完整E&L风险评估服务，覆盖BioPhorum五溶剂策略、风险矩阵评估、累积暴露量计算及PERL安全阈值比较，支持重组蛋白、抗体偶联药物（ADC）及细胞治疗产品的SUS相容性研究。
