注册申报的相容性方案中经常会看到这样表述：“在稳定性研究的每个时间点对药品进行全扫描浸出物分析。”
如果严格执行该策略，分析团队需要跟随稳定性全周期各个取样节点反复开展非靶向全扫描，产生海量分析数据，带来巨大人力、仪器、时间成本。
Stage3（迁移/浸出物稳定性阶段）开展全扫描的目的
E&L工作流中，Stage2模拟提取研究的核心目标就是建立完整的安全档案：
- 识别包装组件全部潜在可浸出物、评估最坏条件下的最大释放水平，完成毒理评估并确定对应的安全阈值CET（化合物专属评价阈值）/TTC/PDE。
Stage‑3稳定性浸出物监测，对Stage‑2提取研究所预测的浸出物释放行为开展验证确认。
EMA、FDA相关指南提出：若提取研究证明计算得到的最大浸出量满足毒理学安全要求，部分场景下迁移研究可以予以省略。
国内相容性指导原则同样体现该风险‑分级思想：提取试验用于识别潜在浸出物，后续迁移试验应基于提取得到的物质清单，并未强制要求稳定性每个时间点均做非靶向全扫描。
重要边界说明：上述结论有前置前提：Stage2提取的试验设计科学合理，提取溶剂、温度、接触时间、表面积‑体积比能够覆盖制剂实际接触的最坏使用条件；所用多套互补分析技术可以覆盖挥发性、半挥发性、非挥发性、元素类可提取物；提取研究已经完成完整毒理风险评估。
靶向监测：两类监测目标
基于Stage2提取输出物质清单，将待监测化合物划分为一级监测目标、二级监测目标，分别设定方法定量范围，用于Stage‑3稳定性靶向监测。
| 目标类型 | 选择依据 | 方法范围设定 |
|---|---|---|
| 一级监测目标 | 计算得到的最大每日暴露MDE接近TDI/CET，存在较高安全警戒风险的物质 | CET的10%~150% |
| 二级监测目标 | 提取谱中浓度最高、或者具备代表性的其余潜在浸出物 | 提取研究实测最大值的10%~200% |
实操提示：靶向监测所用分析方法需要完成对应方法学验证，满足特异性、准确度、精密度、LOQ低于目标考察下限，符合ICH Q2(R2)要求。
AET与CET：两个关键阈值的实战区别
AET（Analytical Evaluation Threshold，分析评价阈值）：基于保守的SCT安全关注阈值，主要用于未知物非靶向筛查；只要信号高于AET就需要进行鉴别、半定量。
CET（Compound‑specific Evaluation Threshold，化合物专属评价阈值）：基于该化合物专属TDI/PDE计算得到，CET通常显著高于AET。
当我们已经通过Stage2得到明确的目标化合物数据库，就可以使用CET替代AET作为报告阈值。该策略可以把大量低风险化合物快速判定为可接受，减少大量无意义的未知物解析工作，让分析资源集中到真正接近安全红线的边缘物质上，该思路在ICH Q3E草案当中也予以支持。
靶向迁移研究最低时间点设置
风险导向下，靶向浸出物迁移研究最少可精简为3个时间点：
- T0（初始零点）：排除生产工艺残留、容器背景干扰，建立基线；
- 加速期末：用于注册申报递交，考察加速条件下浸出物释放水平；
- 货架期末（长期有效期终点）：确认产品在真实储存全周期的实际累积浸出物水平。
实操两种常见情形：
- 申报阶段仅完成加速数据，货架期末长期数据可以在产品获批之后继续补充；
- 如果需要观察浸出物随时间累积变化趋势，可酌情增设1‑2个中间时间点，但不强制稳定性方案每一个取样时间点全部做浸出物检测。
注意：高风险场景不能直接套用最少三点策略。例如高pH缓冲液制剂、预充针（含钨、硅油、橡胶胶塞）、含螯合剂制剂，应当结合风险评估，适当增加考察时间点与考察批次数量。
全扫描执行方式
满足以下全部条件，可选择代表性批次、代表性时间点开展非靶向全扫描：
- 制剂基质相对简单；
- 分析方法灵敏度能够达到AET；
- 项目希望最大程度消除“出现未知浸出物”的监管疑虑。
但需要充分认识现实局限：如果Stage‑2提取试验设计科学完备，制剂储存过程中新产生未预期全新浸出物的发生概率很低。
在复杂制剂基质条件下，非靶向全扫描会面临显著的假阳性、假阴性风险：基质干扰、试剂耗材污染、色谱柱流失、制剂自身降解物，极易被误识别为包材浸出物，造成大量调查工作；同时部分低水平真实浸出物又会被基质掩盖造成假阴性，反而引入更多不确定性。
一旦稳定性全扫描检出Stage‑2清单以外的新物质，不能直接忽略，需要启动调查：区分是实验室污染、制剂自身降解，还是真实的全新浸出物，必要时回头补充提取研究与毒理评估。
重要合规提醒：本简化策略不是无条件豁免，整套方案、目标物筛选逻辑、时间点取舍，全部需要在相容性研究方案与报告中提供充分书面论证，结合产品风险等级综合判断；高风险制剂需要增加考察强度.
参考文献
- Jenke, D. (2022). Extractables and Leachables. Chapter 5. John Wiley & Sons.
- ICH Q3E (Step2b) Guideline for Extractables and Leachables
- 化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)
广州伯朗氏实验室（Brunslab）专注于药包材相容性研究、一次性生产组件E&L评估及医疗器械化学表征，支持元素杂质分析与可提取物研究服务。
